幼若期の超音波発声を指標とした新規行動試験法の開発と発達神経毒性機序の解明

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本研究では、化学物質の周産期曝露が幼若マウスの鳴き声（超音波発声）に及ぼす影響を明らかにし、行動評価試験における超音波発声の有用性を検討することを目的に実験を行った。昨年度に明らかとなった2,3,7,8-四臭素化ジベンゾフラン（TBDF）曝露による超音波発声抑制を引き起こすメカニズムを調べるため、ダイオキシン類の受容体であるアリール炭化水素受容体（AhR）の標的遺伝子群の発現量を調べた。曝露マウスの肝臓や腎臓ではこれらの発現量が増加していたが、脳では発現変化が見られなかった。TBDFと同様に発声抑制が観察されている2,3,7,8-四塩素化ジベンゾパラジオキシン（TCDD）曝露マウスでは、肝臓・脳ともにAhR標的遺伝子群の発現増加が認められた。よって、脳におけるAhRの活性化は発声抑制の直接的な原因では無く、末梢組織のAhR活性化に起因している可能性が示唆された。そこで、TBDF・TCDDともにAhRの活性化が生じていた肝臓に着目した。TBDF曝露マウスの肝臓を用いて網羅的遺伝子発現解析を行ったところ、Tff3遺伝子が最も高い発現量の減少率を示した。定量PCRを用いてTCDDの曝露マウスの肝臓におけるTff3遺伝子の発現量を調べたところ、TBDF曝露マウスと同程度の低下が認められた。一方、脳や腎臓ではTff3の発現変化は起きていなかった。Tff3は肝臓や脳に発現しているペプチドであり、肝臓で産生されたTff3が脳の保護作用をもつことが報告されている。よって、肝臓由来のTff3の減少が脳に影響し、超音波発声の抑制につながる可能性が推察された。このように、TCDDとTBDFの曝露マウスを用いて超音波発声が行動指標として有用であることを示し、この発声抑制を引き起こすメカニズムには脳のAhR活性化よりも末梢組織由来の分泌因子などが関与する可能性を提起する知見を得ることができた。