ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９スクリーニングによるＡβ及びｔａｕのクリアランス機構の同定

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アルツハイマー病の遺伝学的な解析から、家族性のアルツハイマー病（AD）に関わる遺伝子や変異が多く同定され、家族性ADの原因としてアミロイドβタンパク（Aβ）の脳内における産生、凝集が知られている。近年の遺伝子解析のコストの低下から、孤発性アルツハイマー病患者に対しても遺伝子解析が多く行われ、結果ゲノムワイド関連解析やエクソームシーケンシングの知見が多数得られている。これらのなかでは例えば、複数の脂質代謝・炎症反応関連分子がADの発症リスクを変動させることが報告された。このようにして多くの遺伝学的な知見が得られた一方で、これらがどのように孤発性ADに関わるかは依然不明な点が多く、孤発性ADの発症メカニズムの解明は大きな課題として残されている。家族性、孤発性ADに共通して、脳内にはAβ、Tauタンパクの蓄積がみられる。遺伝子解析の結果からは、孤発性においてはAβ産生、凝集以外の機構の関与が予想され、例えばAβやTauの脳内除去や、Tauの凝集などの経路が考えられる。そこで、近年開発された遺伝子編集技術であるCRISPR/Cas9を用いた迅速なゲノム解析手法の確立とそのAD細胞モデルに対する適用により、これらの経路に関わる遺伝子の包括的な同定を目的として研究を行った。Tau凝集特異的な蛍光プローブと、CRISPR/Cas9ライブラリー、次世代シーケンサーを応用することで、Tauの凝集体を細胞内に保持するモデルにおいて高速にゲノムワイドスクリーニングを可能とする実験系を構築した。またそのスクリーニング結果より、特にTau凝集に関わると考えられる遺伝子群を同定した他、Tau凝集モデルの細胞分裂依存性や、さらに酸性糖鎖の凝集への関与を示唆する結果を得た。