先導端形成とウーロポッド動態から理解する好中球走性における誘引場の追従性能

真核細胞の走化性では、細胞外誘引分子によって、細胞内でシグナル伝達分子と細胞骨格タンパク質の非対称な空間分布、つまり、細胞の前（先導端と呼ぶ）と後ろがいかに形成されるかが問題となる。これまで、好中球では細胞両端での誘引分子濃度の差に基づいて先導端が形成されることが明らかにされてきた。一方で、生体内の炎症反応において好中球の浸潤、炎症部位への集合運動は誘引分子濃度の空間勾配だけでなく、時間的な変動を伴って制御されていることが報告されている。本研究では、時間変動する誘引分子濃度勾配における好中球の走化性運動を調べ、誘引分子の空間勾配だけでなく、濃度の時間変化が細胞の極性形成および走化性にいかに影響を及ぼすかを明らかにすることを目的とした。好中球様HL60細胞を対象とし、空間的に伝播する誘引分子fMLPの勾配刺激（進行波刺激）に対する走化性運動の測定を行なったところ、fMLP濃度減少を伴う場合に走化性運動速度が低下することを示唆する結果を得た。続いて、先導端での膜伸長を制御するPI3KおよびCdc42活性のfMLP進行波刺激に対する動態を調べたところ、方向性運動との対応が見られたことから、fMLP濃度変動に対する先導端分子の時空応答性を詳細に調べることとした。fMLP濃度変化に対するCdc42の時間応答性を測定したところ適応応答が観察され、適応時間に濃度依存性は見られないことから、fMLPによるCdc42活性制御はフィードフォワード型の制御であると考えられた。また、fMLP濃度減少に対して負の応答が現れることが見出された。これらのうち、fMLP濃度減少に対するCdc42活性の負の応答が、fMLP濃度減少を伴う勾配下での先導端形成の抑制に関わることが考えられた。

真核細胞の走化性では、細胞外誘引分子によって、細胞内でシグナル伝達分子と細胞骨格タンパク質の非対称な空間分布、つまり、細胞の前（先導端と呼ぶ）と後ろがいかに形成されるかが問題となる。これまで、好中球では細胞両端での誘引分子濃度の差に基づいて先導端が形成されることが明らかにされてきた。一方で、生体内の炎症反応において好中球の浸潤、炎症部位への集合運動は誘引分子濃度の空間勾配だけでなく、時間的な変動を伴って制御されていることが報告されている。本研究では、時間変動する誘引分子濃度勾配における好中球の走化性運動を調べ、誘引分子の空間勾配だけでなく、濃度の時間変化が細胞の極性形成および走化性にいかに影響を及ぼすかを明らかにすることを目的とした。好中球様HL60細胞を対象とし、空間的に伝播する誘引分子fMLPの勾配刺激（進行波刺激）に対する走化性運動の測定を行なったところ、fMLP濃度減少を伴う場合に走化性運動速度が低下することを示唆する結果を得た。続いて、先導端での膜伸長を制御するPI3KおよびCdc42活性のfMLP進行波刺激に対する動態を調べたところ、方向性運動との対応が見られたことから、fMLP濃度変動に対する先導端分子の時空応答性を詳細に調べることとした。fMLP濃度変化に対するCdc42の時間応答性を測定したところ適応応答が観察され、適応時間に濃度依存性は見られないことから、fMLPによるCdc42活性制御はフィードフォワード型の制御であると考えられた。また、fMLP濃度減少に対して負の応答が現れることが見出された。これらのうち、fMLP濃度減少に対するCdc42活性の負の応答が、fMLP濃度減少を伴う勾配下での先導端形成の抑制に関わることが考えられた。