加齢性疾患サルコペニアと転写因子Ｎｒｆ１によるタンパク質恒常性維持の破綻の相関

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サルコペニアとは加齢に伴って筋肉量が減少する疾患であり、その発症による身体機能の低下がさらに筋肉量を減少させるという悪循環に陥る。つまりサルコペニアの克服のためには、発症初期に筋肉量の減少をいかに抑えるかが重要なポイントである。しかしながら、サルコペニアの発症機構の詳細は未だ明らかにされておらず、さらには研究に有用なモデルマウスも少ないのが現状である。そのような現状において、申請者が作製した骨格筋特異的Nrf1ノックアウト（Nrf1MKO）マウスはサルコペニア様病態を呈することを明らかにした。さらにその後の解析から、（１）Nrf1が既報のプロテアソーム構成遺伝子以外にも、細胞の恒常性維持に関わる遺伝子を制御していること、（２）その中でもNrf1が選択的オートファジーを関連遺伝子の発現制御を行っていることを明らかにしてきた。そこで本研究では、Nrf1とサルコペニアとの関連を、選択的オートファジーの面から明らかにすることを目的とする。2020年度はNrf1による選択的オートファジー制御についての精査を行った。具体的には、EGFP融合LC3とp62の共局在、およびEGFPとRFPをタンデムに融合させたp62のプローブを用いて、選択的オートファジーの活性化を確認する実験系を構築した。これらの実験の結果、Nrf1が活性化するプロテアソーム活性低下時に、Nrf1依存的な選択的オートファジーが起こっていることを明らかにした。