がん特異的酵素活性・細胞内滞留性制御法に基づく革新的BNCT薬剤の創製

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前年度までに、食道がん部位などで活性亢進が見られるジペプチジルペプチダーゼ４（DPP-4）を標的としたキノンメチド型BNCTプローブEP-4OCB-FMAの開発に成功している。本プローブを生細胞に適用すると、DPP-4高発現細胞選択的に細胞内に滞留し、十分な細胞内ホウ素濃度を実現可能であることが明らかになっていた。本年度はこのBNCTプローブを用いて、京都大学研究用原子炉（KUR）で中性子照射を行い、培養細胞ならびに担癌モデルマウスでのBNCT治療効果を評価した。まず培養細胞での実験において、培養細胞にEP-4OCB-FMAを曝露後、中性子照射を行い、細胞生存率をコロニーアッセイによって評価した。その結果、DPP-4 positiveであるH226細胞、Caco-2細胞では強い細胞増殖阻害が確認され、この効果はDPP-4阻害剤の共投与によって抑制された。さらにCaco-2細胞においては、既存BNCT薬剤であるBPAよりも優れた細胞増殖阻害能が見られた。次に、H226皮下腫瘍モデルマウスを作成し、in vivoでの評価を行った。まず、EP-4OCB-FMAを腫瘍内投与し、即発ガンマ線分析（PGA）により腫瘍内ホウ素濃度を定量したところ、投与後24時間においても高濃度のホウ素が腫瘍内に滞留していることが示唆された。さらに薬剤を腫瘍内投与してからBNCTを行い、その後約１か月間にわたり腫瘍サイズを計測したところ、薬剤・DPP-4酵素活性・中性子線照射依存的な腫瘍増大抑制が確認された。また、マウスに顕著な体重減少は見られなかったことから、副作用も少ないことが示唆された。以上より、EP-4OCB-FMAが腫瘍細胞選択的な酵素活性をターゲットとし、新たなケミストリーに基づいた有用なBNCT薬剤であることが示唆された。