消化管水分挙動解析に基づく薬物-飲食物間相互作用の定量的予測法の確立

薬物-飲食物間相互作用による薬物の血中濃度変動は、薬物の性質に対する飲食物の影響に基づく多彩な交絡因子によって生じる。本研究では、飲食に伴う消化管生理環境の変化（浸透圧、pHなど）や薬物固有の性質 (膜透過性、溶解性など)を複合的に解析し、消化管内環境を反映したダイナミックな数理モデルの構築とそれに基づく薬物-飲食物間相互作用の定量的予測法の確立を試みる。吸収低下を巡る薬物-飲料間相互作用において、元来フルーツジュース(FJ)の成分によるOATP2B1の阻害が関与していると考えられている。そこで本年度は、薬物-FJ間相互作用の推定因子に対する寄与解析を行うことを目的として、OATP2B1基質を用い、薬物-FJ間相互作用に影響する浸透圧およびOATP阻害の分離評価を試みた。まず、in situ吸収実験によりラット消化管内の水分挙動を観察したところ、Apple juice (AJ)および高張糖液において浸透圧に依存した水分分泌が観察された。次に、消化管吸収性を検討したところ、その吸収率は高張糖液に比べAJで有意な低下を示した。本現象は、高張糖液併用下では浸透圧効果のみが観察されたのに対し、AJ併用下では、含有成分によるOATP阻害効果を加えた複合的な効果が観察されたと考えられた。同様の傾向が、ラットin vivo経口投与実験においても観察された。以上より、FJ併用による薬物の吸収低下は、浸透圧とOATPによる複合的な影響に起因している可能性が示された。これまで溶液浸透圧に起因した水分変動に基づく薬物の吸収低下は、主に低膜透過性の薬物を用いて検討を行ってきた。しかし、膜透過性や吸収部位の違いにより吸収低下を示さない薬物の存在が推察された。そこで現在は、幅広い膜透過性を有するモデル薬物を用いて、浸透圧に起因した吸収低下と薬物の膜透過性との関係性の定量的解析を試みている。

薬物-飲食物間相互作用による薬物の血中濃度変動は、薬物の性質に対する飲食物の影響に基づく多彩な交絡因子によって生じる。本研究では、飲食に伴う消化管生理環境の変化（浸透圧、pHなど）や薬物固有の性質 (膜透過性、溶解性など)を複合的に解析し、消化管内環境を反映したダイナミックな数理モデルの構築とそれに基づく薬物-飲食物間相互作用の定量的予測法の確立を試みる。吸収低下を巡る薬物-飲料間相互作用において、元来フルーツジュース(FJ)の成分によるOATP2B1の阻害が関与していると考えられている。そこで本年度は、薬物-FJ間相互作用の推定因子に対する寄与解析を行うことを目的として、OATP2B1基質を用い、薬物-FJ間相互作用に影響する浸透圧およびOATP阻害の分離評価を試みた。まず、in situ吸収実験によりラット消化管内の水分挙動を観察したところ、Apple juice (AJ)および高張糖液において浸透圧に依存した水分分泌が観察された。次に、消化管吸収性を検討したところ、その吸収率は高張糖液に比べAJで有意な低下を示した。本現象は、高張糖液併用下では浸透圧効果のみが観察されたのに対し、AJ併用下では、含有成分によるOATP阻害効果を加えた複合的な効果が観察されたと考えられた。同様の傾向が、ラットin vivo経口投与実験においても観察された。以上より、FJ併用による薬物の吸収低下は、浸透圧とOATPによる複合的な影響に起因している可能性が示された。これまで溶液浸透圧に起因した水分変動に基づく薬物の吸収低下は、主に低膜透過性の薬物を用いて検討を行ってきた。しかし、膜透過性や吸収部位の違いにより吸収低下を示さない薬物の存在が推察された。そこで現在は、幅広い膜透過性を有するモデル薬物を用いて、浸透圧に起因した吸収低下と薬物の膜透過性との関係性の定量的解析を試みている。