乳酸脱水素酵素を標的とする難治性疾患制御法の確立

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乳酸脱水素酵素は、複数の難治性疾患の創薬標的になると期待されているが、本代謝酵素を標的とする医薬品は実現していない。研究代表者はこれまで、乳酸脱水素酵素阻害により難治性てんかんモデルの発作が抑えられることを報告してきた。さらに、てんかん治療薬スチリペントールに乳酸脱水素酵素の阻害作用を見出すだけでなく、スチリペントールの化学構造を改変することで強力な乳酸脱水素酵素阻害剤を同定してきた。そこで本研究では、難治性てんかん・難治性がん・神経変性疾患といった難治性疾患に有効性を示す乳酸脱水素酵素阻害剤を実際に同定することで、これら難治性疾患の制御法確立を目指す。実質的に初年度となる 2022 年度は、まずは自ら確立した乳酸脱水素酵素スクリーニングシステムを用い、乳酸脱水素酵素阻害作用を持つスチリペントール改変体を新たに複数見出した。これらの乳酸脱水素酵素阻害活性は、既に同定済みの阻害剤と同等以上であった。さらに、これまで同定してきた乳酸脱水素酵素阻害剤を含め、複数のヒト難治がん細胞株を用いた in vitro 抗がん作用評価を実施するだけでなく、生化学的・分子生物学的手法を用いることでその作用メカニズム解析も行った。そこで次年度は、引き続き抗がん作用評価とそのメカニズム解析を進める。加えて、急性および慢性てんかんモデルマウスを用いることで、見出した乳酸脱水素酵素阻害剤の in vivo 抗てんかん作用評価も行う。