難治性がんを制御し、難治性てんかんも制御する創薬基盤の確立

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乳酸脱水素酵素は、難治性てんかんおよび難治性がんの創薬標的になると期待されているが、いまだ乳酸脱水素酵素を標的とした治療薬は存在しない。そこで本研究では、乳酸脱水素酵素に着目し、難治性てんかんおよび難治性がんを制御する創薬基盤の確立を目指した。これまで研究代表者は、乳酸脱水素酵素阻害作用を示すてんかん治療薬スチリペントールに着目し、スクリーニングシステムを構築してその化学構造を改変することで、強力な乳酸脱水素酵素阻害剤を複数同定した。さらに、構築したin vivo 薬効評価系を用いて、明らかにした乳酸脱水素阻害剤のin vivo 抗がん作用評価 とin vivo 抗てんかん作用評価を実施した。そこで最終年度となる2020年度では、既に明らかにした乳酸脱水素酵素阻害剤のin vitro 抗がん作用評価を中心に実施した。具体的には、複数種の難治性がん細胞株を用いて、見出した乳酸脱水素酵素阻害剤の抗がん作用評価を行うと共に、既存抗がん剤の効果と比較検証した。さらに、乳酸脱水素酵素阻害剤による抗がん作用メカニズム解析を行った。また、抗てんかん作用評価に関しては、昨年度までに実施したカイニン酸誘導海馬てんかんモデルマウスによる抗てんかん作用評価に加え、別のてんかんマウスモデルであるペンテトラゾール痙攣モデルを用いた in vivo 抗てんかん作用評価を実施した。これらの結果より、難治性てんかんおよび難治性がんにおいて、乳酸脱水素酵素が創薬標的となる可能性が示された。