Effects of soluble Klotho and active vitamin D on FGF23-induced cardiac hypertrophy

可溶性 Klotho 和活性维生素 D 对 FGF23 诱导的心肌肥厚的影响

基本信息

项目摘要

The hormone fibroblast growth factor (FGF) 23 is produced in the bone and regulates the excretion of phosphate in the kidney as well as serum levels of active vitamin D (also termed 1,25D or calcitriol). To do so, FGF23 binds to the FGF receptor (FGFR)-Klotho complex. Four different FGFR isoforms have been described and the membrane-bound protein Klotho serves as a co-receptor for FGF23 to support FGFR binding. Klotho also exists as a soluble form that can be detected in the blood. When the kidney function declines during the progression of chronic kidney disease (CKD), rising serum phosphate levels induce an increase in FGF23 production. CKD is characterized by up to 1000-fold enhanced FGF23 levels, decreased serum levels of soluble Klotho and reduced 1,25D. In CKD patients, these alterations are associated with an increased risk of developing cardiovascular disease, including cardiac hypertrophy, as well as increased mortality. In pevious mechanistic studies we have found that FGF23 can bind FGFR4 on cardiomyocytes and thereby activate an intracellular pro-hypertrophic signaling cascade mediated by PLCγ/calcineurin/NFAT. The hypothesis of this study is that soluble Klotho and/or 1,25D inhibit FGF23-induced cardiac hypertrophie. We will investigate, if soluble Klotho can bind FGF23 and/or FGFR4 and either block the pro-hypertrophic cascade or induce a different signaling pathway in cardiomyocytes. In terms of 1,25D, we will study, if its binding to the vitamin D receptor directly prevents the activation of the FGFR4-linked protein PLCγ thereby blocking the cascade resulting in cardiac hypertrophy. If successful, our results could serve as the base for a novel, more efficient therapeutic strategy for the treatment of patients with CKD, including a combination of decreasing or blocking FGF23 and increasing serum levels of soluble Klotho and vitamin D.
激素成纤维细胞生长因子 (FGF) 23 在骨骼中产生,调节肾脏中磷酸盐的排泄以及活性维生素 D(也称为 1,25D 或骨化三醇)的血清水平。为此,FGF23 与 FGF 受体 (FGFR)-Klotho 复合物结合。四种不同的 FGFR 亚型已被描述,膜结合蛋白 Klotho 充当 FGF23 的共受体以支持 FGFR 结合。 Klotho 还以可溶形式存在,可以在血液中检测到。当慢性肾病 (CKD) 进展期间肾功能下降时,血清磷酸盐水平升高会导致 FGF23 产生增加。 CKD 的特点是 FGF23 水平升高高达 1000 倍,可溶性 Klotho 血清水平降低,1,25D 降低。在 CKD 患者中,这些改变与罹患心血管疾病(包括心脏肥大)的风险增加以及死亡率增加相关。在之前的机制研究中,我们发现FGF23可以结合心肌细胞上的FGFR4,从而激活由PLCγ/钙调磷酸酶/NFAT介导的细胞内促肥大信号级联。本研究的假设是可溶性 Klotho 和/或 1,25D 抑制 FGF23 诱导的心脏肥大。我们将研究可溶性 Klotho 是否可以结合 FGF23 和/或 FGFR4 并阻断促肥大级联或诱导心肌细胞中不同的信号传导途径。就1,25D而言,我们将研究其与维生素D受体的结合是否直接阻止FGFR4连接蛋白PLCγ的激活,从而阻断导致心脏肥大的级联反应。如果成功,我们的结果可以作为治疗 CKD 患者的新型、更有效的治疗策略的基础,包括减少或阻断 FGF23 以及增加可溶性 Klotho 和维生素 D 的血清水平的组合。

项目成果

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