Development of novel therapeutic approach and realization of personalized medicine in multiple sclerosis

多发性硬化症新治疗方法的开发和个体化医疗的实现

• 批准号: 18K15473
• 负责人: 木村 公俊
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-12-19 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K15473/
• 关键词: 多発性硬化症; 個別化医療; Th1細胞; CD11c+ B細胞; 血液浄化療法; T細胞; B細胞; 自己抗体; バイオマーカー; 個別化治療; エクソソーム; miRNA

本研究の目的は、多発性硬化症（MS）における個別化医療の実現である。MSは、罹患者の受ける身体的影響が大きく、医療費等の社会的負担も大きい疾患である。MSに対して血液浄化療法（免疫吸着療法等）が施行され、その効果には個人差が大きいが、事前の予測マーカーがなく、MSの多様な病態の細分化に基づいた個別化医療が求められている。Th1細胞は炎症性T細胞の一種であるが、本研究によって、血液中のTh1細胞頻度が高いMS患者で、免疫吸着療法が奏効することを見出した。この効果予測の精度は高く、MSの個別化医療に直結する成果であると考えられた。さらに、Th1細胞頻度が高い患者で治療効果が認められる機序について研究を進めた。結果、Th1細胞の炎症性機能における中心的な遺伝子の発現が、血液浄化療法によって低下することを見出した。血液浄化療法においては、一般的に自己反応性の免疫グロブリン（自己抗体）の低下が効果につながると考えられている。このため、次に、免疫グロブリンとTh1細胞の関連について解析した。結果、Th1細胞頻度とCD11c+ B細胞頻度に正の相関が認められ、治療後にCD11c+ B細胞が減少することを見出した。CD11c+ B細胞は、病原性自己抗体を産生することが知られつつあり、上記のTh1細胞頻度が高い一群は、CD11c+ B細胞や自己抗体の関与する病態であることが示唆された。最終的に、血液浄化療法においては、Th1細胞の炎症性機能低下、Th1細胞と関連するCD11c+ B細胞の減少、さらにCD11c+ B細胞から産生される病原性免疫グロブリンの除去、という機序が組み合わさって効果が生じることが示唆された。詳細な機序の解明は、本研究で同定した、MSにおける血液浄化療法の治療効果を予測するバイオマーカー（Th1細胞頻度）を支持する根拠となり、個別化医療の実現が期待される。

这项研究的目的是实现多发性硬化症（MS）的个性化医学。 MS是一种对受影响患者的身体影响很大的疾病，并且具有巨大的社会负担，例如医疗费用。已经对MS进行了血液纯化疗法（免疫吸收疗法等），尽管这些疗法的影响因人而异，但没有先前的预测标记，并且基于基于MS多样性病理的细分的个性化医学。 Th1细胞是一种炎性T细胞，这项研究发现免疫吸收疗法对于血液中Th1细胞高频的MS患者有效。这种效果预测的准确性很高，被认为是与MS个性化医学直接相关的结果。此外，我们研究了在TH1细胞频率高的患者中观察到治疗效果的机制。结果，我们发现，通过血液纯化疗法降低了中心基因在Th1细胞炎症功能中的表达。在血液纯化疗法中，人们普遍认为自身反应性免疫球蛋白（自身抗体）会导致有效性。因此，接下来分析了免疫球蛋白和Th1细胞之间的关联。结果，在Th1细胞频率和CD11C+ B细胞频率之间观察到正相关，而治疗后CD11C+ B细胞降低。众所周知，CD11C+ B细胞产生致病性自身抗体，并且已经提出，上述高频的TH1细胞组是一种涉及CD11C+ B细胞和自身抗体的病理学。最后，有人提出，血液净化疗法与TH1细胞炎症功能的下降，与TH1细胞相关的CD11C+ B细胞的降低以及去除CD11C+ B细胞产生的致病免疫球蛋白的机制相结合。阐明了详细的机制来支持生物标志物（Th1细胞频率），该生物标志物预测了MS中血液纯化疗法的治疗疗效，该研究已在这项研究中鉴定出来，并且预计将实现个性化医学。

项目成果

多発性硬化症におけるmiRNAを介したエクソソームの関与

外泌体通过 miRNA 参与多发性硬化症

• 发表时间: 2018
• 作者: ●Srithumsuk W;Kabayama M;●Akagi Y;●Klinpudtan N;Kiyoshige E;Godai K;Sugimoto K; Ishizaki T;Gondo Y;Rakugi H;Kamide K.;木村公俊
• 通讯作者: 木村公俊

Successful response to plasmapheresis is mediated by phenotypic change of Th1 cells in multiple sclerosis

多发性硬化症中 Th1 细胞的表型变化介导血浆置换的成功反应

• 发表时间: 2018
• 作者: Kimitoshi Kimura;Youwei Lin;Wakiro Sato;Ryosuke Takahashi;Takashi Yamamura
• 通讯作者: Takashi Yamamura

多発性硬化症への免疫吸着療法における、T細胞解析に基づいた個別化医療実現と作用機序解明

基于T细胞分析的个体化医疗的实现和多发性硬化症免疫吸附治疗作用机制的阐明

• 发表时间: 2018
• 作者: 木村公俊;林幼偉;佐藤和貴郎;髙橋良輔;山村隆
• 通讯作者: 山村隆

Response to Plasmapheresis is Predicted by the Th1 Cell Frequency in the Blood in Multiple Sclerosis

多发性硬化症患者血液中 Th1 细胞频率可预测血浆去除术的反应

• 发表时间: 2019
• 作者: Kimitoshi Kimura;Youwei Lin;Wakiro Sato;Ryosuke Takahashi;Takashi Yamamura
• 通讯作者: Takashi Yamamura

The efficacy of plasmapheresis for multiple sclerosis and neuromyelitis optica unresponsive to steroid-pulse therapy and its immunological prognostic markers

血浆置换术治疗类固醇脉冲治疗无反应的多发性硬化症和视神经脊髓炎的疗效及其免疫预后标志物

• 发表时间: 2019
• 作者: Youwei Lin;Kimitoshi Kimura;Kayoko Tsubota;Wakiro Sato;Manabu Araki;Tomoko Okamoto;Kazuma Tosaka;Seiichi Yasuda;Takashi Yamamura;Yuji Takahashi
• 通讯作者: Yuji Takahashi