抗がん活性分子の創製を目指したホモプシンの作用機序解析

点击翻译按钮获取中文摘要

ホモプシン類は、オーストラリア等に生息するマメ科植物に寄生するカビの二次代謝産物として見出された。本天然物の生物活性発現機構を明らかにすることを目指し、前年度に引き続いてホモプシン類の全合成に取り組んだ。まず天然物の環状部位を合成するため、前年度に合成したトリペプチドの分子内環化反応を試みた。検討の結果、縮合剤の希釈溶液に、環化前駆体をゆっくりと添加することが反応の進行に重要であることが分かった。さらに縮合剤を検討した結果、８割程度の高収率にて望みの環化体を得ることに成功した。環化体が得られたので、N-メチル化と酸化による環状部位への変換を行った。N-メチル化では一部保護基が除去されてしまったが、のちに生成物を収束されることができた。続く酸化はスムーズに進行し、ホモプシンAの環状部位を合成することができた。続いて市販の４－ヒドロキシプロリンを出発物質として、我々が独自に開発したα-ジフェニルホスホノグリシネートとの連結、つづくE-選択的オレフィン化を行うことで、ホモプシンの側鎖部位に相当するトリペプチドを合成した。上記で合成した環状部位と側鎖部位の連結に向け、デヒドロプロリンをモデル基質として環状部位との縮合を検討したところ、目的物の他にアズラクトンが副生する結果となった。現在、アズラクトンの生成を抑えるための反応条件を検討中である。さらに別途、ホモプシン側鎖部位の活性発現における役割を明らかにするために、側鎖部位の抗がん活性評価を進めている。