ACAによる代謝性疾患および自己炎症性疾患改善効果の検証

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前年度の研究では、東南アジア原産のショウガ種に由来する成分である1'acetoxychavicol acetate (ACA) が、ミトコンドリアにおける酸化ストレスとそれによるミトコンドリアダメージを低減することで、NLRP3インフラマソームの活性化と炎症性サイトカインであるインターロイキン (IL)-1betaの細胞からの放出を抑制することを示すことができた。個体レベルの効果としては、ACAの経口摂取により炎症性腸疾患モデル (DSS腸炎モデル) で病態の改善がみられるとともに、大腸におけるNLRP3インフラマソームの活性化が減弱していた。本年度は、個体におけるACAの効果をより詳細に明らかにするため、複数の疾患モデル(LPSを用いた急性呼吸窮迫症候群モデル [ARDSモデル] および敗血症モデル) を用いて解析を行った。ARDSモデルでは、グラム陰性菌の細胞壁に含まれるリポ多糖 (LPS) をマウスに投与することで全身性に炎症応答を誘導し、各種臓器における炎症性サイトカイン発現量 (IL-6およびIL-1beta) や、血清中のIL-6タンパク質量、肺における炎症の一つの特徴である単核球の浸潤を評価した。その結果、ACAは肺におけるIL-6およびIL-1beta遺伝子発現を抑制するとともに血清中のIL-6タンパク質量を減少させた。また、肺においては単核球の浸潤を抑制していた。敗血症モデルでは、多量のLPSをマウスに投与することで敗血症を誘導し、生存率を評価した。その結果、プラセボ群では約30%のマウスしか生存しなかったのに対し、ACA投与群では80%以上のマウスが生存した。これらの結果から、ACAは、前年度の炎症性腸疾患に加え、ARDSや敗血症に対しても効果を発揮する可能性が示唆され、抗炎症物質として有用であると考えられた。