IL4I1が腸管免疫および腸管上皮に与える影響の解明

阐明 IL4I1 对肠道免疫和肠上皮的影响

• 批准号: 21K14968
• 负责人: 青木 玲二
• 金额: $ 3万
• 依托单位: National Agriculture and Food Research Organization
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K14968/
• 关键词: IL4i1; 腸管上皮; 腸管免疫; 芳香族炭化水素受容体; インドール-3-ピルビン酸; IL4I1

Interleukin 4-induced gane-1 (IL4I1)はL-アミノ酸をα-ケト酸に変換する酵素であり、免疫の抑制に関わっていることが報告されている。IL4I1はトリプトファンを代謝してインドール-3-ピルビン酸を産生するが、インドール-3-ピルビン酸やその派生物は芳香族炭化水素受容体(AhR)を活性化することがわかっている。一方で、AhRは腸管免疫や腸管上皮の発達において重要な役割をはたしていることが知られている。そこで、本研究ではIL4I1ノックアウトマウスを用い、IL4I1が腸管の発達に寄与しているかどうかを明らかにすることを目指す。R4年度は前年度に引き続き、導入したIL4I1ノックアウトマウスの遺伝的背景を変えるため近交系との戻し交配を実施し、現在8世代目が生まれている。また、R3年度にインドール-3-ピルビン酸が腸管オルガノイドの分化を促進する可能性を見出したことから、今年度はIL4I1自体が腸管オルガノイドの分化に与える影響を検討した。IL4I1を添加して腸管オルガノイドを培養したところ、インドール-3-ピルビン酸の添加時と同様に、腸管上皮幹細胞マーカーの遺伝子発現が抑制されることがわかった。一方で、興味深いことにIL4I1の添加は分泌系上皮細胞の分化で必要となる遺伝子の一つの発現を抑制することも見出された。この作用はインドール-3-ピルビン酸とは異なったことから、IL4I1はインドール-3-ピルビン酸の産生とは別の機構により、腸管上皮細胞の分化に影響を与える可能性があることもわかった。

白介素4诱导的Gane-1（IL4I1）是一种将L-氨基酸转化为α-酮酸的酶，据报道与抑制免疫有关。 IL4I1代谢色氨酸产生吲哚-3-丙酮酸，而吲哚-3-丙酮酸及其衍生物已发现激活芳族烃受体（AHR）。另一方面，众所周知，AHR在肠道免疫和肠上皮发育中起着重要作用。因此，在这项研究中，我们旨在使用IL4I1敲除小鼠来阐明IL4I1是否有助于肠道发育。以与上一年相同的方式，在R4财政年度，进行了近交菌株的回击，以改变引入IL4I1敲除老鼠的遗传背景，目前诞生了第八代。此外，在2013财年，发现吲哚-3-丙酮酸可以促进肠道器官的分化，今年我们研究了IL4I1本身对肠癌分化的影响。当添加IL4I1培养肠道类器官时，发现抑制肠上皮干细胞标记的基因表达，与添加吲哚-3-丙酮酸时相似的基因表达。另一方面，有趣的是，添加IL4I1抑制了分泌上皮细胞所需的一个基因的表达。该作用与吲哚-3-丙酮酸不同，还发现IL4I1可以通过与吲哚-3-丙酮酸产生不同的机制影响肠上皮细胞的分化。