PKA 局在の負の制御因子が高次脳機能に果たす性特異的な役割の解明

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近年のゲノム情報の読み取り技術の革新的な進歩により、今まで見逃されてきたり全長100 アミノ酸以下の短いペプチドをコードしうる多数の Open reading frame (ORF) の存在が報告されている。本研究では、新規に発見された中枢神経系限局的に発現する短鎖ペプチドであるA-kinase anchor protein inhibitor 1 (Akain1) 遺伝子に着目し、その高次脳機能における役割を明らかにすることを目的としている。Akain1 は培養細胞系において、プロテインキナーゼA (PKA) の細胞内局在を打ち消すことから、内在性唯一の“負の PKA シグナル制御因子”と考えられるがその生理的意義は不明であった。脳機能におけるAkain1の役割を探索すべく、独自に作製したAkain1 欠損マウスを用いて複数の行動試験を組み合わせた網羅的行動テストバッテリーを実施したところ、いくつかの行動表現型に異常が見られ、またそれらの表現型に性差があることが明らかになった。Akain1 の脳機能における役割を解明すべく、Akain1 ペプチド領域にエピトープタグ配列をノックインしたマウス及びAkain1特異的モノクロ－ナル抗体を作製した。それらの解析の結果、Akain1 が大脳皮質の介在神経細胞や小脳のプルキンエ細胞に特異的に発現することが明らかになった。そこで、それら細胞種特異的な Akain1 の欠損もしくは Akain1 欠損マウスの特定の細胞へのAkain1 発現することができるアデノ随伴ウィルスの作製をした。現在、これらを用いて細胞種特異的なAkain1 の機能を解明すべく実験を進めている。