神経前駆細胞の異常による水頭症モデルマウスを用いた病態解明

水頭症は脳室に髄液が貯留して脳を圧排する病態である。胎児から小児期に生じれば脳の発達・発育が阻害され、精神・運動発達遅滞などの脳機能障害を来す。研究代表者は胎仔期の神経幹/前駆細胞で発現する遺伝子の中から、未分化性維持や増殖の制御に関わることが知られている因子であるKlf5に注目した。神経前駆細胞特異的にKlf5を過剰発現するNestinCre-Klf5マウスにおいて、胎生後期から水頭症を必発することを見出したことから、本研究を提案した。令和４年度は、神経前駆細胞特異的にKlf5を過剰発現するマウスから採取・培養した神経幹細胞のトランスクリプトーム解析を行ったところ、Notchシグナルに関連する遺伝子群に有意な発現変化が認められ、全体的なNotchシグナルの不活性化と、それに不釣り合いなHes1発現亢進が観察された。その効果により、幹細胞性は失うもののある程度の未分化性を維持するintermediate progenitorの形成・維持に寄与することが示唆された。Klf5が幹細胞の未分化性を亢進させるという、これまで考えられてきたモデルに修正を迫る新たな発見であり、現在マウス脳を用いて確認を進めている。一方、タモキシフェン投与によって神経前駆細胞特異的にCreを発現させられるNestin-CreERマウスを用い、成体脳の神経前駆細胞でKlf5を過剰発現するマウスを作製した。本モデルを用いて、空間記憶や恐怖条件付け記憶などの網羅的な行動解析を行ったところ、不安に関連する行動の異常が認められた。現在、そのメカニズムを解析中である。

水頭症は脳室に髄液が貯留して脳を圧排する病態である。胎児から小児期に生じれば脳の発達・発育が阻害され、精神・運動発達遅滞などの脳機能障害を来す。研究代表者は胎仔期の神経幹/前駆細胞で発現する遺伝子の中から、未分化性維持や増殖の制御に関わることが知られている因子であるKlf5に注目した。神経前駆細胞特異的にKlf5を過剰発現するNestinCre-Klf5マウスにおいて、胎生後期から水頭症を必発することを見出したことから、本研究を提案した。令和４年度は、神経前駆細胞特異的にKlf5を過剰発現するマウスから採取・培養した神経幹細胞のトランスクリプトーム解析を行ったところ、Notchシグナルに関連する遺伝子群に有意な発現変化が認められ、全体的なNotchシグナルの不活性化と、それに不釣り合いなHes1発現亢進が観察された。その効果により、幹細胞性は失うもののある程度の未分化性を維持するintermediate progenitorの形成・維持に寄与することが示唆された。Klf5が幹細胞の未分化性を亢進させるという、これまで考えられてきたモデルに修正を迫る新たな発見であり、現在マウス脳を用いて確認を進めている。一方、タモキシフェン投与によって神経前駆細胞特異的にCreを発現させられるNestin-CreERマウスを用い、成体脳の神経前駆細胞でKlf5を過剰発現するマウスを作製した。本モデルを用いて、空間記憶や恐怖条件付け記憶などの網羅的な行動解析を行ったところ、不安に関連する行動の異常が認められた。現在、そのメカニズムを解析中である。