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複製ストレス下で機能する組換えDNA複製の制御機構の解明

阐明在复制应激下发挥作用的重组DNA复制的控制机制

基本信息

批准号：
21K15021
负责人：
斎藤裕一朗
金额：
$ 2.33万
依托单位：
National Institute of Genetics
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

DNA複製は、MCM2-7ヘリカーゼ、DNAポリメラーゼ、および制御因子等が複製開始点に呼び込まれることで開始する。ゲノムの安定な継承には、ゲノム全体が正確に複製される必要があるが、DNA複製は、ゲノム上に存在する様々な障害（DNA鎖架橋や転写装置との衝突など）の影響を受けて停止する。細胞は、停止した複製フォークの再開、開始点以外からの複製開始により、障害を乗り越えてゲノムを保持している（これらを非典型複製と呼ぶ）。非典型複製経路の制御異常は、ゲノム恒常性の破綻を引き起こし、細胞がん化の要因となるため、非典型複製経路の制御メカニズムを解明することは、細胞がん化を理解する上で重要である。これまでに、オリジナルのAID法の改良（AID2法）に成功し、その方法論をまとめて論文を報告した。また、MCMタンパク質の一つであるMCMBPの機能解析を行なった。MCMBPを欠損するとMCM2-7ヘリカーゼの六量体形成が阻害され、複製障害が生じることを明らかにした。つまり、MCM2-7六量体の量が減少すると、DNA複製が阻害されることが示された。さらにAID2法によりMCM2タンパク質を分解し、MCM2-7六量体を除去することで、非典型複製だけが機能する状況を人為的に作り出し、その機能を解析した。その結果、通常の複製とは全く異なる性質のDNA複製がゲノム全体で生じることを見出した。また、この複製においてMCM8-9ヘリカーゼ、PIF1ヘリカーゼが独立に機能することを明らかにした。興味深いことに、MCM8-9ヘリカーゼが機能しない場合においてのみ、PIF1ヘリカーゼによる複製が活性化し、ゲノム不安定化が引き起こされた。MCM8-9とPIF1の関係性は大腸癌患者のゲノム不安定性を説明し得ることから、非典型複製は細胞がん化を引き起こす重要なメカニズムの一つである可能性が示された。

The starting points of DNA replication, MCM2-7 replication, DNA replication, and health control factors are called to start the replication. Please make sure that the copy is necessary, DNA copy, and that there is a fault (DNA) in the writing device (s). The cell is closed, the replication is stopped, the replication is started beyond the starting point, and the failure is maintained due to the failure of the copy (the atypical copy call is not required). The non-typical replication path controls the normal, the constancy, the initiation and the transformation of the cell. The reason is that the non-typical copy path is responsible for the understanding and understanding of the disease. The improvement of AID method (AID2 method) was successful, and the method was reported. As soon as possible, the MCMBP machine will be able to parse the data of the MCMBP. MCMBP is responsible for the formation of six-body block and complex barrier in the presence of MCM2-7. MCM2-7 six-body weight, DNA copy, stop, cut, cut The AID2 method was used to analyze the data of MCM2, MCM2-7, atypical replication, and mechanical energy analysis. To verify the results, it is usually necessary to copy the full copy of the DNA copy and all the students will be able to export the product. Both MCM8-9 and PIF1-9 will be able to operate independently. Because of the deep flavor, the MCM8-9 transmission mechanism can cause the infection, the PIF1 response, the replication and activation, and the unease will lead to the reaction. MCM8-9 "PIF1 disease" sexual cancer patients are disturbed and qualitatively identified, and atypical replication cells are induced to show that they are important.