拡張不全心不全(HFpEF)における新規線維化関連因子の関与の検討

检查舒张性心力衰竭（HFpEF）中新型纤维化相关因素的参与情况

基本信息

批准号：
21K15090
负责人：
山本正啓
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

『左室収縮能が保持された心不全(HFpEF)の進行性の線維化に着目し、Human Epididymis Protein 4 (HE4)の関与を解明し、新たなバイオマーカーおよび治療標的としての有用性を検証する』ことを本研究の目的としている。HFpEFは様々な因子が影響し、心臓の拡張障害や線維化が生じるとされる。しかし詳細な機序は未解明で有効な内科的治療さえも確立されていない。組織の線維化の過程においては内皮細胞の間葉転換や、線維芽細胞の変性および活性化がキープレイヤーとして認識されている。HE4は線維芽細胞の活性化に伴い同細胞において発現が亢進し血液中に分泌される新規線維化関連蛋白である。申請請者らはHE4が分泌因子として細胞内シグナルであるERKの活性化を介し心臓の病的線維化の進行に関わることを示した(J Am Heart Assoc. 2021)。現在は、HFpEF患者群や重症大動脈弁狭窄症患者群を対象にHE4のバイオマーカーとしての有用性を明らかにしている(日本循環器学会. 2023)。さらに、基礎実験にて、HFpEF病態におけるHE4の役割と心臓の進行性線維化の機序の解明に取り組んでいる。既報にあるL-NAME+高脂肪食負荷がマウスにおいてHFpEF様病態を示すことを応用し同負荷を野生型マウスに行い、HE4の関与の解明に取り組んでいる。また、HE4コンディショナルノックアウトマウスの作成は我々が先駆的に取り組んでおり、2022年3月に作成に成功し、現在解析を進めている。その他、並列して細胞実験を行っている。心臓の線維芽細胞や内皮細胞に対してHE4ノックダウンを行い線維芽細胞の分化や細胞外基質の増生、内皮間葉転換といった挙動の変化を評価している。以上の研究を通してHFpEF病態におけるHE4の役割と心臓の進行性線維化の機序の解明に取り組んでいる。

这项研究的目的是专注于保留其左心室收缩力的心力衰竭的进行性纤维化（HFPEF），并阐明人类附子蛋白4（HE4）的参与，并验证其作为新的生物标志物和治疗靶标的有用性。据说各种因素会影响HFPEF，导致心脏扩张和纤维化。但是，尚未澄清详细的机制，甚至还没有确定有效的内科治疗。在组织纤维化期间，内皮细胞的间充质转变以及成纤维细胞的变性和激活被认为是关键参与者。 HE4是一种与纤维化相关的新型蛋白质，由于成纤维细胞的激活而在同一细胞中表达并分泌到血液中。申请人表明，HE4通过激活细胞内信号ERK作为分泌因子而参与心脏中病理纤维化的进展（J Am HeartAssoc。2021）。目前，在HFPEF患者和严重的主动脉狭窄患者中，它已被阐明为HE4的生物标志物（日本心脏病学会，2023年）。此外，已经进行了基本实验，以阐明HE4在HFPEF病理学和心脏进行性纤维化的机理中的作用。先前报道的L-NAME+高脂饮食负荷在小鼠中表现出HFPEF样病理，并且同样的负载适用于野生型小鼠，我们正在努力阐明HE4的参与。我们还开创了HE4条件淘汰小鼠的创建，并在2022年3月成功创建了它们，目前正在进行分析。另外，平行进行细胞实验。我们击倒心脏成纤维细胞和内皮细胞，以评估行为的变化，例如成纤维细胞分化，细胞外基质生长和内皮间质转变。通过上述研究，我们正在努力阐明HE4在HFPEF病理学和心脏进行性纤维化的机理中的作用。