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拡張不全心不全(HFpEF)における新規線維化関連因子の関与の検討

检查舒张性心力衰竭（HFpEF）中新型纤维化相关因素的参与情况

基本信息

批准号：
21K15090
负责人：
山本正啓
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

『左室収縮能が保持された心不全(HFpEF)の進行性の線維化に着目し、Human Epididymis Protein 4 (HE4)の関与を解明し、新たなバイオマーカーおよび治療標的としての有用性を検証する』ことを本研究の目的としている。HFpEFは様々な因子が影響し、心臓の拡張障害や線維化が生じるとされる。しかし詳細な機序は未解明で有効な内科的治療さえも確立されていない。組織の線維化の過程においては内皮細胞の間葉転換や、線維芽細胞の変性および活性化がキープレイヤーとして認識されている。HE4は線維芽細胞の活性化に伴い同細胞において発現が亢進し血液中に分泌される新規線維化関連蛋白である。申請請者らはHE4が分泌因子として細胞内シグナルであるERKの活性化を介し心臓の病的線維化の進行に関わることを示した(J Am Heart Assoc. 2021)。現在は、HFpEF患者群や重症大動脈弁狭窄症患者群を対象にHE4のバイオマーカーとしての有用性を明らかにしている(日本循環器学会. 2023)。さらに、基礎実験にて、HFpEF病態におけるHE4の役割と心臓の進行性線維化の機序の解明に取り組んでいる。既報にあるL-NAME+高脂肪食負荷がマウスにおいてHFpEF様病態を示すことを応用し同負荷を野生型マウスに行い、HE4の関与の解明に取り組んでいる。また、HE4コンディショナルノックアウトマウスの作成は我々が先駆的に取り組んでおり、2022年3月に作成に成功し、現在解析を進めている。その他、並列して細胞実験を行っている。心臓の線維芽細胞や内皮細胞に対してHE4ノックダウンを行い線維芽細胞の分化や細胞外基質の増生、内皮間葉転換といった挙動の変化を評価している。以上の研究を通してHFpEF病態におけるHE4の役割と心臓の進行性線維化の機序の解明に取り組んでいる。

The purpose of this study is to clarify the relationship between the progressive linear maintenance of left ventricular contractile energy and the usefulness of Human Epidymis Protein 4 (HE4) as a therapeutic target. HFpEF has a negative impact on factors such as stress, tension, and linear maintenance. The detailed mechanism has not yet been explained, and the treatment of internal medicine has been established. The process of tissue maintenance includes the transformation of endothelial cells, the transformation and activation of vascular buds, and the recognition of vascular endothelial cells. HE4 is a new protein associated with the activation of cell in the same cell and secretion in the blood. The applicant has indicated that the activation of ERK in the intracellular secretion of HE4 factors mediates the progression of cardiovascular disease (J Am Heart Assoc. 2021). Now, HFpEF patients and patients with severe arterial stenosis are targeted at HE4 and their usefulness is clarified (Japan Society of Circulators). 2023)。In addition, the basic mechanism, HFpEF pathological mechanism, HE4 service cut and the mechanism of progressive linear dimension of the heart are selected. L-NAME+ high fat load, HFpEF pathologies, HE4, wild-type behavior, HE4, and HE4 are reported to be associated with the same load. He4 He is the only one who has the ability to do so. The differentiation of vascular cells, extracellular matrix growth, endothelial cell transformation and differentiation of endothelial cells were evaluated. The above research is helpful to understand the mechanism of HFpEF pathological change and the progressive linear dimension of HE4.