アミロイド凝集核を構成する異常型αシヌクレインの構造特性の物理化学的解明

构成淀粉样蛋白聚集核的异常α-突触核蛋白结构特征的物理化学阐明

• 批准号: 21K15245
• 负责人: 扇田 隆司
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15245/
• 关键词: αシヌクレイン; パーキンソン病; 神経変性疾患; アミロイド; アミロイド線維; 二次核形成; 凝集核

本研究課題では、アミロイド凝集過程で形成される異常型αシヌクレインの構造特性の解明を目的として、神経毒性の主体となるアミロイド凝集核の形成が病態環境下で促進される分子機構の解明と凝集核の構造特性の同定を行う。これにより、異常型αシヌクレインを標的とした神経変性疾患の診断・治療分子の設計基盤となる知見を取得する。2022年度は、配列が95%同一であるが線維化速度が著しく異なるヒトとマウスのαシヌクレインについて、物理化学的手法を用いた線維化メカニズムと分子内相互作用の比較解析を実施した。各タンパク質は大腸菌発現系を用いて作製し、線維化は線維特異的蛍光色素であるチオフラビンTを用いて追跡した。分子内相互作用は、αシヌクレインの任意の領域に導入したトリプトファン残基とC末領域に標識したアクリロダンとの蛍光共鳴エネルギー移動 (FRET)を測定することで評価した。解析の結果、ヒト-マウスαシヌクレインはともに凝集核依存性線維形成モデルに従って凝集すること、ヒト-マウス間でのαシヌクレイン線維化速度の違いは主に87番目残基のミスマッチに起因すること、さらにマウス型のN87残基は疎水性の高いNon-amyloid β component (NAC)領域やpre-NAC領域とC末領域の分子内相互作用を阻害することを明らかにした。これらの結果から、αシヌクレインC末領域の分子内相互作用が線維化の制御に重要な役割を担うことが示唆され、αシヌクレインの構造制御法の開発につながる知見が取得できた。

In this study, the process of agglutination has resulted in the formation of a normal type of alpha-phenotypic agglutination characteristics. The purpose of the study is to understand the purpose of the agglutination nuclear agglutination process. In this study, the process of agglutination and the process of agglutination in the process of agglutination have been formed. The molecular design for the treatment of sexual diseases is based on the knowledge and knowledge of the normal type of alpha and normal alpha diseases. In the year 2022, 95% of the same temperature in the same period of time was assigned to the same temperature. In this paper, we used the method of physics and chemistry to analyze and analyze the intramolecular interaction in the same year. Each strain of bacteria is used as a tool, and the light pigment of the special device is used to track it. Intramolecular interaction, alpha-molecular interaction, intramolecular interaction, alpha-molecular interaction, and so on. The results were analyzed, and the results were analyzed. Non-amyloid β component (NAC) domain, pre-NAC domain, C field, intramolecular interaction (I), hindrance (I), inhibition (I), and so on (I). The results of the experiment show that the intermolecular interaction in the end of the field can be improved, and the important service management system has been proved to be effective, and the system has been successfully established.

项目成果

Plantainoside B in <i>Bacopa monniera</i> Binds to Aβ Aggregates Attenuating Neuronal Damage and Memory Deficits Induced by Aβ

假马齿苋中的车前草苷 B 与 Aβ 聚集物结合，减轻 Aβ 引起的神经元损伤和记忆缺陷

• DOI: 10.1248/bpb.b22-00797
• 发表时间: 2023
• 期刊: Biological and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: Fukuda Aina;Nakashima Souichi;Oda Yoshimi;Nishimura Kaneyasu;Kawashima Hidekazu;Kimura Hiroyuki;Ohgita Takashi;Kawashita Eri;Ishihara Keiichi;Hanaki Aoi;Okazaki Mizuki;Matsuda Erika;Tanaka Yui;Nakamura Seikou;Matsumoto Takahiro;Akiba Satoshi;Saito Hiroyuk
• 通讯作者: Saito Hiroyuk

アミロイド形成タンパク質の凝集核形成特性の速度論的評価

淀粉样蛋白形成蛋白聚集成核特性的动力学评估

• 发表时间: 2023
• 作者: 扇田隆司;南波憲宏;河野弘樹;斎藤博幸
• 通讯作者: 斎藤博幸

ヒト及びマウスαシヌクレインの凝集・線維形成性に対するN末側変異の影響

N 端突变对人和小鼠 α-突触核蛋白聚集和纤维形成的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 河野弘樹;鎌田真央;扇田隆司;斎藤博幸
• 通讯作者: 斎藤博幸

脂質膜環境におけるヒト及びマウスαシヌクレインの凝集・線維化挙動

人和小鼠 α-突触核蛋白在脂膜环境中的聚集和纤维颤动行为

• 发表时间: 2022
• 作者: 扇田隆司;河野弘樹;島内寿徳;斎藤博幸
• 通讯作者: 斎藤博幸

Design and Synthesis of 6-O-Phosphorylated Heparan Sulfate Oligosaccharides to Inhibit Amyloid β Aggregation.

• DOI: 10.1002/cbic.202200191
• 发表时间: 2022-08-03
• 期刊: CHEMBIOCHEM
• 影响因子: 3.2
• 作者: Uchimura, Kenji;Nishitsuji, Kazuchika;Chiu, Li-Ting;Ohgita, Takashi;Saito, Hiroyuki;Allain, Fabrice;Gannedi, Veeranjaneyulu;Wong, Chi-Huey;Hung, Shang-Cheng
• 通讯作者: Hung, Shang-Cheng