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Design and synthesis of Vitamin D analogues for reduction of hypercalcemia.

用于减少高钙血症的维生素 D 类似物的设计和合成。

基本信息

批准号：
21K15235
负责人：
石田寛明
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Showa Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ビタミンD誘導体は医薬品として活用されている化合物以外にも数多くの高活性な誘導体が報告されている。しかし重篤な副作用として高カルシウム血症を併発することが問題である。そこで昨年度に引き続き、本研究ではビタミンD受容体の新規アンタゴニストを創製して、カルシウム作用の分離を目指した誘導体の開発を目指した。さらに、化合物の構造内に共有結合可能な官能基（共有結合モディファイア）を導入する計画である。これにより生理作用の増強、作用持続性の向上を目指している。１.新規ビタミンD誘導体の合成：共有結合型の新規アンタゴニストの合成を目指し、共有結合モディファイアの予備検討を、モデル基質を用いて昨年度に引き続き実施した。その結果、ビタミンD受容体のリガンド結合ポケット内に存在する標的アミノ酸であるヒスチジン残基と共有結合を形成する嵩高い構造を有する共有結合モディファイアを複数見出した。現在、ビタミンD母骨格を有する誘導体の合成を進めている。２.ビタミンD受容体と合成した化合物の結合様式の解明：これまでに合成できたヘテロ小員環型の共有結合型ビタミンD誘導体とビタミンD受容体リガンド結合領域のタンパク質を用いて、共結晶化を実施した。結晶化条件の再検討を行った結果、良質な結晶を新たに得ることができたため、高エネルギー加速器研究機構のビームラインを用いて、X線結晶構造解析を行った。現在までに質量分析実験では共有結合形成が確認できたものの、残念ながら標的タンパク質と共有結合を形成した状態の結晶構造は得られておらず、今後結晶化条件を再検討する必要がある。

A number of highly active inducers have been reported in addition to the compounds used in the study. There are serious side effects and complications. In this study, we aim to develop new methods for the isolation and development of receptors. In addition, there are plans to introduce common binding functional groups into the structure of compounds. The physiological effects of these factors are enhanced, the effects are sustained, and the upward direction is indicated. 1. Synthesis of new inducer: synthesis of new inducer of common binding type, preparation of common binding type, application of common binding type matrix As a result, there are multiple binding sites in the receptor. Now, there is a lot of progress in the synthesis of inducers in the matrix. 2. Explanation of the binding formula of the compound in the synthesis of the receptor D: The synthesis of the receptor D and the co-crystallization of the compound in the synthesis of the receptor D. Crystallization conditions and re-analysis results, good quality, new results, high quality accelerator research institutions, X-ray crystal structure analysis Now the mass analysis shows that the formation of the common bond is confirmed, and the residual quality of the common bond is confirmed. The crystal structure of the common bond is obtained, and it is necessary to re-examine the crystallization conditions in the future.

项目成果

期刊论文数量（16）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Covalent Modifier Discovery Using Hydrogen/Deuterium Exchange-Mass Spectrometry

使用氢/氘交换质谱法发现共价修饰剂

DOI：
10.1021/acs.jmedchem.2c01986
发表时间：
2023
期刊：
Journal of Medicinal Chemistry
影响因子：
7.3
作者：
Kojima Hiroyuki;Yanagi Ryota;Higuchi Eri;Yoshizawa Mami;Shimodaira Tomoyuki;Kumagai Misaki;Kyoya Tatsuhiro;Sekine Miyu;Egawa Daichi;Ohashi Nami;Ishida Hiroaki;Yamamoto Keiko;Itoh Toshimasa
通讯作者：
Itoh Toshimasa

Synthesis of Triazolo[c]coumarins and Differences in the Fluorescence Properties of Their Isomers

三唑并[c]香豆素的合成及其异构体荧光性质的差异