ゲノム編集技術を用いた消化管吸収・代謝・毒性を予測可能な腸管モデルの作製

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2022年度は、CYP3A4・UGT1A1安定発現Caco-2細胞およびCYP3A4・UGT1A1*6安定発現Caco-2 細胞を用いて、薬物代謝能の評価を行った。その結果、CYP3A4・UGT1A1安定発現Caco-2細胞およびCYP3A4・UGT1A1*6安定発現Caco-2 細胞におけるCYP3A4代謝能は、野生型Caco-2細胞に比べ極めて高い値を示した。さらに、その活性は、CYP3A4阻害能を有する抗真菌薬イトラコナゾールおよびグレープフルーツジュースの成分でありCYP3A4阻害能を有するベルガモッチンの作用により阻害された。同様に、CYP3A4・UGT1A1安定発現Caco-2細胞およびCYP3A4・UGT1A1*6安定発現Caco-2 細胞におけるUGT1A1代謝能も、野生型Caco-2細胞に比べ極めて高い値を示した。興味深いことに、CYP3A4・UGT1A1*6安定発現Caco-2 細胞におけるUGT1A1代謝能は、CYP3A4・UGT1A1安定発現Caco-2細胞に比べ低い値を示した。以上の結果より、ゲノム編集技術を用いて、機能的なCYP3A4・UGT1A1安定発現Caco-2細胞を作製することに成功した。また、UGT1A1*6 のUGT1A1活性を反映したCYP3A4・UGT1A1*6安定発現Caco-2 細胞を作製することに成功した。さらに、CYP3A4・UGT1A1安定発現Caco-2細胞およびCYP3A4・UGT1A1*6安定発現Caco-2 細胞は、薬物-薬物間相互座用および薬物-食品間相互作用を予測できる可能性が示唆された。