Anacetrapibを用いた脳虚血再灌流障害に対する脳保護作用の検討

阿那曲匹对脑缺血再灌注损伤的脑保护作用研究

• 批准号: 21K15274
• 负责人: 水間 敦士
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15274/
• 关键词: 脂質異常症; ミクログリア; 脳虚血; PCSK9; 基礎研究; CETP阻害; 再灌流障害; 脳保護

脳梗塞モデルマウス(tMCAOモデル)を作成したうえでCETP阻害薬(anacetrapib)投与群とプラセボ群との行動解析による神経機能評価および脳梗塞巣のサイズ の比較を行った。CETP阻害薬を介したPCSK9阻害効果はPCSK9の調節因子であるSREBP2の発現抑制を介した機序で得られることを以前の検討で検証を行っている。 神経機能については投薬群にて有意な改善効果があり、CETP阻害薬を介したPCSK9阻害作用が神経保護に寄与する可能性が示された。一方で脳梗塞巣の評価で は両群の差は検証できておらず、サンプル数が少ないことも一因として挙げられ、次年度でさらにサンプル数を増やして検討する予定である。脳梗塞巣の縮小傾 向が治療群で確認できることでより明確な神経保護効果について立証することができ、次のステップとして病理学的な観点でミクログリア活性を介した炎症作用 についての抑制効果との関連性についても検証を行う予定としている。その他にはCETP阻害薬に加えてPCSK9中和抗体も投与した群を作成して、投与後の血清脂 質値の変化についても検討を行った。昨年度では血清脂質値の測定が正確に行えるかどうか、またサンプルの必要最低限量の確認などを行い継続可能と判断して いる。次年度でさらに検討を重ねる予定である。最終的にはSREBP2とPCSK9 の急性期脳梗塞への病態の関与を明らかにすることで、PCSK9活性だけでなくSREBP2活性の抑制が新たな治療ターゲットになり、臨 床応用が可能となることが期待されるためこレラ検討は重要であると考えている。昨年度はこれらの途中経過報告として日本脳循環代謝学会と日本神経学会にて 報告を行った。

在创建脑梗塞模型小鼠（TMCAO模型）之后，我们通过CETP抑制剂（Anacetrapib）组和安慰剂组之间的行为分析评估了神经功能，并比较了脑梗塞灶的大小。先前的研究已经证实，可以通过抑制PCSK9调节剂SREBP2的表达来获得通过CETP抑制剂的PCSK9抑制作用。 药物组的神经功能显着改善，并且表明PCSK9通过CETP抑制剂抑制作用可能有助于神经保护作用。另一方面，两组之间的差异尚未在评估脑梗塞时得到验证，并将一个因素视为一个因素，我们计划在明年增加样本的数量来考虑这一点。可以在治疗组中确认脑梗塞的降低，这将提供更明显的神经保护作用，作为下一步，我们计划从病理学的角度验证与小胶质细胞活性介导的炎症作用的抑制作用。除了CETP抑制剂外，还检查了一组中和抗体的PCSK9，并且还检查了给药后血清脂质质量的变化。去年，我们认为可以准确测量血清脂质水平，并可以通过检查所需的最小样品量来继续。计划在下一个财政年度进一步考虑。最终，通过阐明SREBP2和PCSK9参与急性脑梗塞，可以预期不仅抑制PCSK9活性，而且SREBP2活性也将成为治疗的新目标，并且可以进行临床应用。我们认为这项研究很重要。去年，我们报道了日本脑循环与代谢学会以及日本神经病学会的这些进展。

项目成果

Anacetrapibを用いたPCSK9阻害による脳虚血再灌流障害に対する脳保護作用の検討

使用 anacetrapib 抑制 PCSK9 对脑缺血再灌注损伤的脑保护作用的研究

• 发表时间: 2021
• 作者: ATSUSHI MIZUMA;水間敦士
• 通讯作者: 水間敦士

SREBP2 dependent PCSK9 expression can be induced after brain ischemia

脑缺血后可诱导 SREBP2 依赖性 PCSK9 表达

• 发表时间: 2021
• 作者: ATSUSHI MIZUMA