Evaluation of the importance of intracellular metabolism in individual differences in drug hypersensitivity using a mouse model of cutaneous adverse drug reaction

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今年度は当初の計画を変更し、低栄養状態でのCD4＋T細胞除去HLA-B*57:01遺伝子導入マウス(B*57:01-Tg)におけるアバカビル過敏症発症の変化をより詳細に解析した。具体的には、(i)マウス耳介リンパ節中CD8陽性T細胞のエフェクター機能（炎症性サイトカイン(IFN-γ)の分泌）、(ii)皮膚炎の重症度の評価に有用な血清中のThymus and activation-regulated chemokine(TARC)量、（iii）耳介組織での皮膚傷害の程度をそれぞれ評価した。その結果、アバカビル投与40％カロリー制限食給餌B*57:01-Tgマウスでは通常食給餌群とは異なり、(i)IFN-γ産生CD44highCD8+ T細胞の割合の増加、(ii)血清中TARC量の増加、(iii)皮膚組織へのCD8+ T細胞の浸潤、のいずれも認められなかった。さらにCD8陽性T細胞における解糖系速度およびミトコンドリア酸素消費量を細胞外フラックスアナライザーを用いて測定したところ、いずれも40％カロリー制限食給餌B*57:01-Tgマウスでは通常食給餌B*57:01-Tgマウスと比較して顕著に低下していた。次に、アバカビル過敏症発症におけるCD8陽性T細胞内の解糖系の重要性を証明するため、解糖系の阻害剤である2-Deoxy-D-glucose (2-DG)を通常食給餌群に投与した条件を検証した。その結果、2-DG投与条件においても同様に(i)CD8陽性T細胞のエフェクター機能の増加、(ii)血清中TARC量の増加、(iii)皮膚組織へのCD8+ T細胞の浸潤、のいずれも認められなかった。以上より、HLA多型の関わる薬物過敏症の発症にCD8+ T細胞内のエネルギー代謝が関与することが示唆され、特に解糖系が重要な役割を担っていることが見出された。