Evaluation of the importance of intracellular metabolism in individual differences in drug hypersensitivity using a mouse model of cutaneous adverse drug reaction

利用皮肤药物不良反应小鼠模型评价细胞内代谢在药物超敏反应个体差异中的重要性

基本信息

  • 批准号:
    21K15311
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 3万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2021-04-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

今年度は当初の計画を変更し、低栄養状態でのCD4+T細胞除去HLA-B*57:01遺伝子導入マウス(B*57:01-Tg)におけるアバカビル過敏症発症の変化をより詳細に解析した。具体的には、(i)マウス耳介リンパ節中CD8陽性T細胞のエフェクター機能(炎症性サイトカイン(IFN-γ)の分泌)、(ii)皮膚炎の重症度の評価に有用な血清中のThymus and activation-regulated chemokine(TARC)量、(iii)耳介組織での皮膚傷害の程度をそれぞれ評価した。その結果、アバカビル投与40%カロリー制限食給餌B*57:01-Tgマウスでは通常食給餌群とは異なり、(i)IFN-γ産生CD44highCD8+ T細胞の割合の増加、(ii)血清中TARC量の増加、(iii)皮膚組織へのCD8+ T細胞の浸潤、のいずれも認められなかった。さらにCD8陽性T細胞における解糖系速度およびミトコンドリア酸素消費量を細胞外フラックスアナライザーを用いて測定したところ、いずれも40%カロリー制限食給餌B*57:01-Tgマウスでは通常食給餌B*57:01-Tgマウスと比較して顕著に低下していた。次に、アバカビル過敏症発症におけるCD8陽性T細胞内の解糖系の重要性を証明するため、解糖系の阻害剤である2-Deoxy-D-glucose (2-DG)を通常食給餌群に投与した条件を検証した。その結果、2-DG投与条件においても同様に(i)CD8陽性T細胞のエフェクター機能の増加、(ii)血清中TARC量の増加、(iii)皮膚組織へのCD8+ T細胞の浸潤、のいずれも認められなかった。以上より、HLA多型の関わる薬物過敏症の発症にCD8+ T細胞内のエネルギー代謝が関与することが示唆され、特に解糖系が重要な役割を担っていることが見出された。
This year's plan to change the status of hypotrophic CD4 +T cells to eliminate HLA-B*57:01 gene transfer (B*57:01-Tg) is detailed analysis. Specifically,(i) the function of CD8-positive T cells in the ear tissue (secretion of inflammatory cytokines (IFN-γ)),(ii) the amount of Thymus and activation-regulated chemokine(TARC) in serum for evaluation of severity of dermatitis, and (iii) the degree of skin damage in ear tissue were evaluated. The results were as follows: (i)IFN-γ production increased CD44 highCD8 + T cell cleavage,(ii) TARC levels increased in serum,(iii) CD8 + T cell infiltration in skin tissue, and (iii) TARC levels increased in serum. CD8 + T cells were tested for glucose release rate and extracellular glucose consumption, and 40% of CD8 + T cells were tested for glucose release rate and dietary restriction B * 57:01-Tg. Second, the importance of glycophytic system in CD8-positive T cells in the development of allergic diseases was demonstrated. The inhibitor of glycophytic system, 2-Deoxy-D-glucose (2-DG), was tested under the conditions of normal diet administration. These results were consistent with (i) an increase in CD8 + T cell function,(ii) an increase in TARC levels in serum,(iii) infiltration of CD8 + T cells into skin tissue, and (iv) an increase in the presence of 2-DG. These findings indicate that HLA polymorphism is associated with the development of drug allergy and that metabolism in CD8 + T cells plays an important role in the development of drug allergy.

项目成果

期刊论文数量(11)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Development of a novel anti-cancer immunotherapy based on tumor immunogenicity improvement by HLA-drug interaction
开发基于 HLA-药物相互作用改善肿瘤免疫原性的新型抗癌免疫疗法
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Takeshi Susukida;So-ichiro Sasaki;Shigeki Aoki;Yoshihiro Hayakawa
  • 通讯作者:
    Yoshihiro Hayakawa
Intracellular metabolism change affects the susceptibility to HLA-mediated idiosyncratic drug toxicity
细胞内代谢变化影响 HLA 介导的特异质药物毒性的易感性
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Takeshi Susukida;Shigeki Aoki;Yoshihiro Hayakawa
  • 通讯作者:
    Yoshihiro Hayakawa
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PD1抑制途径和成熟树突状细胞导致人白细胞抗原转基因PD1敲除小鼠产生阿巴卡韦超敏反应
  • DOI:
    10.1016/j.tox.2021.152971
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.5
  • 作者:
    Song Binbin;Aoki Shigeki;Liu Cong;Susukida Takeshi;Kuwahara Saki;Ito Kousei
  • 通讯作者:
    Ito Kousei
細胞内代謝環境の変化がHLA多型の関与する薬物過敏症の発症に及ぼす影響
细胞内代谢环境的变化对HLA多态性相关药物超敏反应发生的影响
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    薄田健史;佐々木宗一郎,白柳智弘,青木重樹,伊藤晃成,早川芳弘;薄田健史,青木重樹,早川芳弘
  • 通讯作者:
    薄田健史,青木重樹,早川芳弘
キメラ型HLA導入マウスを用いた特異体質薬物毒性の評価
使用引入 HLA 的嵌合小鼠评价特殊药物毒性
  • DOI:
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    風岡 顯良;薄田 健史;桑原 佐季;青木 重樹;伊藤 晃成
  • 通讯作者:
    伊藤 晃成
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    1980
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知道了