免疫寛容を回避した特異体質薬物毒性の高感度予測基盤の構築

构建高灵敏度的特异性药物毒性预测平台，避免免疫耐受

• 批准号: 17J03861
• 负责人: 薄田 健史
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J03861/
• 关键词: HLA; 特異体質薬物毒性; 免疫毒性; 免疫寛容; T細胞; 動物モデル; PD-1; 毒性評価モデル

前年度までに、ヒト-マウスキメラ型HLA遺伝子(HLA-B*57:01)を導入したトランスジェニックマウス(B*57:01-Tg)から寛容系の免疫応答の代表格とされるPD-1受容体を排除した動物モデル(B*57:01-Tg/pd-1-/-)を新規に作出し、特異体質薬物毒性 (IDT)が鋭敏に評価可能となる系を確立できることを期待していた。しかしながら、Cardoneらが続報で「抗PD-1抗体処置によりPD-1を除去したB*57:01-Tgにおいてもアバカビル(ABC)によるIDTの鋭敏な評価が可能とならない」と報告したことから (J Clin Invest., 2018)、B*57:01-Tg/pd-1-/-用いることの必要性が図らずも否定されてしまった。そこで今年度は、他の免疫寛容系として制御性CD4+ T細胞に着目し、抗CD4抗体処置によりCD4+ T細胞を除去したB*57:01-Tgを用いた毒性試験を実施した。1%ABCを含む混餌をB*57:01-Tgに3週間経口投与し、かつ3日毎にABCを耳介に塗布した各マウスより単離したリンパ節では、CD8+メモリーT細胞（CD44highCD62Llow）の割合が野生型同腹子（LM）と比較して有意に増加しており、CD4+ T細胞除去条件ではさらに顕著に増加した。加えて、CD4+ T細胞除去B*57:01-Tgでは両耳において顕著な発赤が観察され、真皮組織中への炎症性リンパ球の浸潤やCD8+ T細胞の集積も同時に認められた。一方で、肝臓においてはCD8+ T細胞の集積が組織学的所見として認められたものの、血清ALT値は正常であり、肝障害は認めなかった。以上より、B*57:01-TgのCD4+ T細胞を除去することでABCによる皮膚特異的なIDTの再現が可能となることが示唆された。

The previous year's HLA type HLA legacy child (HLA-B*57:0) 1)をImport したトランスジェニックマウス(B*57:01-Tg)から寛Immune response of the immune system is representative of the PD-1 receptor and excludes the new regulations of animal control (B*57:01-Tg/pd-1-/-), and the toxicity of specific body substances (IDT) が鋭sensitivity review 価 may となる System を Established できることをLook forward to していた. B*57:01 -Tgにおいてもアバカビル(ABC)によるIDTの鋭民なreview価がpossibleとならない》とreportしたことから(J Clin Invest., 2018), B*57:01-Tg/pd-1-/- Use いることのnecessityが図らずもnegativeされてしまった.そこでThis year's は, his immune tolerance system としてcontrolling CD4+ T cells に目し, anti-CD4 antibody treatment によりCD4+ T cells are removed and B*57:01-Tg is used for toxicity testing. 1%ABCをcontainsむmixedbaitをB*57:01-Tgに3weeks経口给し、かつ3日掎にABCをhearsukeにpaintしたeachマウスより単leaveしたリンパ节では、CD8+ メモリーT cells (CD44highCD62Llow) のCraft wild type homologous child (LM) と comparison して intentional に嗗加しており、CD4+ The conditions for removing T cells are the same as the conditions for increasing the number of T cells. Add えて, CD4+ T cell removal B*57:01-Tg では両EAR において顕智红が観看され, inflammatory リンパglobule infiltration in dermal tissue やCD8+ The accumulation of T cells means they are recognized simultaneously. On the one hand, the accumulation of CD8+ T cells in the liver is a histological finding, the serum ALT level is normal, and the liver disease is detected. Above, B*57:01-TgのCD4+ T cells can be removed and skin-specific IDT can be reproduced by removing ABC and showing that it is possible.

项目成果

HLA遺伝子導入マウス由来細胞を用いた特異体質薬物毒性メカニズムの解析

利用 HLA 转基因小鼠细胞分析特殊药物毒性机制

• 发表时间: 2017
• 作者: 藤森惣大;宋彬彬;薄田健史;青木重樹;伊藤晃成
• 通讯作者: 伊藤晃成

キメラ型HLA遺伝子導入マウスを用いた高感度な特異体質薬物皮膚毒性評価モデル

嵌合HLA转基因小鼠高灵敏异质药物皮肤毒性评价模型

• 发表时间: 2019
• 作者: 薄田 健史,青木 重樹;伊藤 晃成
• 通讯作者: 伊藤 晃成

キメラ型HLA遺伝子導入マウスを用いた免疫の関与する特異体質薬物毒性評価モデルの確立

嵌合HLA转基因小鼠免疫相关特异质药物毒性评价模型的建立

• 发表时间: 2018
• 作者: 薄田健史;青木重樹;宋彬彬;藤森惣大;伊藤晃成
• 通讯作者: 伊藤晃成

HLA遺伝子導入マウスを用いた皮膚特異的な薬物毒性メカニズムの解析

利用HLA转基因小鼠分析皮肤特异性药物毒性机制

• 发表时间: 2017
• 作者: 藤森惣大;青木重樹;薄田健史;伊藤晃成
• 通讯作者: 伊藤晃成

Evaluation of immune-mediated idiosyncratic drug toxicity using chimeric HLA transgenic mice

使用嵌合 HLA 转基因小鼠评价免疫介导的特殊药物毒性

• DOI: 10.1007/s00204-017-2112-9
• 发表时间: 2017
• 期刊: Archives of Toxicology
• 影响因子: 6.1
• 作者: Susukida Takeshi;Aoki Shigeki;Kogo Kotaro;Fujimori Sota;Song Binbin;Liu Cong;Sekine Shuichi;Ito Kousei
• 通讯作者: Ito Kousei