免疫寛容を回避した特異体質薬物毒性の高感度予測基盤の構築

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前年度までに、ヒト-マウスキメラ型HLA遺伝子(HLA-B*57:01)を導入したトランスジェニックマウス(B*57:01-Tg)から寛容系の免疫応答の代表格とされるPD-1受容体を排除した動物モデル(B*57:01-Tg/pd-1-/-)を新規に作出し、特異体質薬物毒性 (IDT)が鋭敏に評価可能となる系を確立できることを期待していた。しかしながら、Cardoneらが続報で「抗PD-1抗体処置によりPD-1を除去したB*57:01-Tgにおいてもアバカビル(ABC)によるIDTの鋭敏な評価が可能とならない」と報告したことから (J Clin Invest., 2018)、B*57:01-Tg/pd-1-/-用いることの必要性が図らずも否定されてしまった。そこで今年度は、他の免疫寛容系として制御性CD4+ T細胞に着目し、抗CD4抗体処置によりCD4+ T細胞を除去したB*57:01-Tgを用いた毒性試験を実施した。1%ABCを含む混餌をB*57:01-Tgに3週間経口投与し、かつ3日毎にABCを耳介に塗布した各マウスより単離したリンパ節では、CD8+メモリーT細胞（CD44highCD62Llow）の割合が野生型同腹子（LM）と比較して有意に増加しており、CD4+ T細胞除去条件ではさらに顕著に増加した。加えて、CD4+ T細胞除去B*57:01-Tgでは両耳において顕著な発赤が観察され、真皮組織中への炎症性リンパ球の浸潤やCD8+ T細胞の集積も同時に認められた。一方で、肝臓においてはCD8+ T細胞の集積が組織学的所見として認められたものの、血清ALT値は正常であり、肝障害は認めなかった。以上より、B*57:01-TgのCD4+ T細胞を除去することでABCによる皮膚特異的なIDTの再現が可能となることが示唆された。