Impact of the individual variance of eicosanoid disposition on the development of idiosyncratic liver injury

令和3年度に健常ラットの肝S9画分におけるエイコサノイド産生の経時変化および各種エイコサノイドの産生量比較を行った結果、特にシトクロムP450 (CYP)経路により産生されるepoxyeicosatrienoic acids (EETs)がリポキシゲナーゼ (LOX)やCOX経路により産生されるエイコサノイドよりも顕著に多く産生されることが示された。そこで令和4年度は健常ラット肝S9画分における特定のエイコサノイド産生阻害により、他のエイコサノイド産生に対する影響を明らかにする目的で、特に産生量の多かったCYP経路を阻害することにより、肝障害の抑制に関わるCOX経路のエイコサノイド、肝障害の増悪に関わるLOX経路のエイコサノイドへの影響を評価することを試みた。まず、CYPによる酸化反応に必須であるNADPH除去条件における、各種エイコサノイドの生成への影響を検討した。当初は、CYP経路によるエイコサノイド生成のみが抑制されて、その他の経路は代替的に生成量が増大することを想定していたが、予想に反してCYP、LOX、COXのいずれの経路も産生が低下した。NADPHがいずれの経路においてもエイコサノイド産生に対して促進的に作用することが示唆されたことから、ヒト肝ミクロソームにおいてCYP2C8および2C9によるEET産生を抑制することが知られるテルミサルタン (TEL)による阻害を次に試みた。しかし、TELを添加してもラット肝S9画分におけるEET産生は抑制されなかった。ラット肝ミクロソーム中ではCYP2B1やCYP2C11によってEETが産生することから、EET産生に関わるCYP 分子種の種差により、TELによる阻害が見られなかった可能性がある。

令和3年度に健常ラットの肝S9画分におけるエイコサノイド産生の経時変化および各種エイコサノイドの産生量比較を行った結果、特にシトクロムP450 (CYP)経路により産生されるepoxyeicosatrienoic acids (EETs)がリポキシゲナーゼ (LOX)やCOX経路により産生されるエイコサノイドよりも顕著に多く産生されることが示された。そこで令和4年度は健常ラット肝S9画分における特定のエイコサノイド産生阻害により、他のエイコサノイド産生に対する影響を明らかにする目的で、特に産生量の多かったCYP経路を阻害することにより、肝障害の抑制に関わるCOX経路のエイコサノイド、肝障害の増悪に関わるLOX経路のエイコサノイドへの影響を評価することを試みた。まず、CYPによる酸化反応に必須であるNADPH除去条件における、各種エイコサノイドの生成への影響を検討した。当初は、CYP経路によるエイコサノイド生成のみが抑制されて、その他の経路は代替的に生成量が増大することを想定していたが、予想に反してCYP、LOX、COXのいずれの経路も産生が低下した。NADPHがいずれの経路においてもエイコサノイド産生に対して促進的に作用することが示唆されたことから、ヒト肝ミクロソームにおいてCYP2C8および2C9によるEET産生を抑制することが知られるテルミサルタン (TEL)による阻害を次に試みた。しかし、TELを添加してもラット肝S9画分におけるEET産生は抑制されなかった。ラット肝ミクロソーム中ではCYP2B1やCYP2C11によってEETが産生することから、EET産生に関わるCYP 分子種の種差により、TELによる阻害が見られなかった可能性がある。