Foundational investigation for development of new cancer drug based on blockage of vasculogenic mimicry

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昨年度は、血管擬態(vasculogenic mimicry、VM)の評価系においてこれまで確立していたマウス大腸がん細胞株Colon26に加えて、ヒトがん細胞株NCl-H446(小細胞肺がん)、MCB-MB231(乳がん)のVMを確認した。さらに、抗腫瘍免疫に関与するstimulator of interferon genes (STING)シグナルに対して終末糖化産物(advanced glycation end-products、AGEs)が抑制作用を示すことを見出した。令和4年度は、このAGEsによるSTINGシグナルの抑制機序について解析を進めた。ヒト単球系細胞株THP-1細胞に対してSTINGアゴニストcGAMPを用いた in vitro系において、AGEsは用量依存的にTBK1/IRF3のリン酸化を低下させ、下流のサイトカイン産生を抑制した。cGAMPは細胞質内でSTINGに結合することによりシグナルを活性化させるが、遺伝子導入試薬を用いたcGAMPの細胞内移行に対してAGEsは影響しなかった。さらに、Biacoreを用いてAGEs/cGAMP/STING間の分子間相互作用を解析したところ、cGAMP/STINGの相互作用は観察されたが、AGEsはcGAMPならびにSTINGに対して分子間相互作用は認められなかった。スカベンジャー受容体CD36の中和抗体の処置によりAGEsによるSTINGシグナルの抑制作用が減弱した。一方、他のスカベンジャー受容体であるSR-Aの中和抗体、FPS-ZM1(RAGE antagonist)、LPS-RS(TLR4 antagonist)は、AGEsによる抑制作用に影響しなかった。したがって、AGEsはCD36を介してSTINGシグナルを抑制することが示唆された。