Foundational investigation for development of new cancer drug based on blockage of vasculogenic mimicry

基于血管生成拟态阻断的抗癌新药开发基础研究

• 批准号: 21K15354
• 负责人: 西中 崇
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kindai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15354/
• 关键词: 血管擬態; がん細胞; 終末糖化産物; マクロファージ; ヒスチジンリッチ糖タンパク質

昨年度は、血管擬態(vasculogenic mimicry、VM)の評価系においてこれまで確立していたマウス大腸がん細胞株Colon26に加えて、ヒトがん細胞株NCl-H446(小細胞肺がん)、MCB-MB231(乳がん)のVMを確認した。さらに、抗腫瘍免疫に関与するstimulator of interferon genes (STING)シグナルに対して終末糖化産物(advanced glycation end-products、AGEs)が抑制作用を示すことを見出した。令和4年度は、このAGEsによるSTINGシグナルの抑制機序について解析を進めた。ヒト単球系細胞株THP-1細胞に対してSTINGアゴニストcGAMPを用いた in vitro系において、AGEsは用量依存的にTBK1/IRF3のリン酸化を低下させ、下流のサイトカイン産生を抑制した。cGAMPは細胞質内でSTINGに結合することによりシグナルを活性化させるが、遺伝子導入試薬を用いたcGAMPの細胞内移行に対してAGEsは影響しなかった。さらに、Biacoreを用いてAGEs/cGAMP/STING間の分子間相互作用を解析したところ、cGAMP/STINGの相互作用は観察されたが、AGEsはcGAMPならびにSTINGに対して分子間相互作用は認められなかった。スカベンジャー受容体CD36の中和抗体の処置によりAGEsによるSTINGシグナルの抑制作用が減弱した。一方、他のスカベンジャー受容体であるSR-Aの中和抗体、FPS-ZM1(RAGE antagonist)、LPS-RS(TLR4 antagonist)は、AGEsによる抑制作用に影響しなかった。したがって、AGEsはCD36を介してSTINGシグナルを抑制することが示唆された。

In the past year, the evaluation system of vascular mimicry (VM) has been established. The VM of Colon26 cell line and MCB-MB231 cell line has been confirmed. The stimulators of interferon genes (STING) and advanced glycation end-products (AGEs) have been shown to inhibit tumor immunity. In the fourth year of the year, the AGEs were analyzed and analyzed. In vitro, AGEs dose-dependent reduction of TBK1/IRF3 in THP-1 cell line was inhibited by the inhibition of cGAMP production. cGAMP is activated by intracellular STING binding, and the intracellular migration of cGAMP is affected by gene introduction. Analysis of molecular interactions between AGEs/cGAMP/STING by Biacore and observation of cGAMP/STING interactions between AGEs and cGAMP. The inhibitory effect of neutralizing antibody on CD36 was weakened by AGEs. SR-A neutralizing antibody, FPS-ZM1 (RAGE antagonist), LPS-RS(TLR4 antagonist) and AGEs are all affected by the inhibitory effect of SR-A on the receptor. AGEs are not CD36. They are not CD36.

项目成果

薬理学教室 | 近畿大学医学部・大学院医学研究科

药理学系 | 近代大学医学部/医学研究科

抑制性DAMPsとしてのリボソーム構成分子RPL9の同定

鉴定核糖体组成分子 RPL9 作为抑制性 DAMP

• 发表时间: 2022
• 作者: Watanabe Masahiro;Toyomura Takao;Wake Hidenori;Nishinaka Takashi;Hatipoglu Omer Faruk;Takahashi Hideo;Nishibori Masahiro;Mori Shuji;渡邊政博，豊村隆男，和氣秀徳，西中崇，ハティポール オメル ファルク，高橋英夫，西堀正洋，森 秀治
• 通讯作者: 渡邊政博，豊村隆男，和氣秀徳，西中崇，ハティポール オメル ファルク，高橋英夫，西堀正洋，森 秀治

マクロファージによるLPS細胞内取り込みに対する終末糖化産物の影響

晚期糖基化终末产物对巨噬细胞摄取 LPS 的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: 西中崇;北浦淳寛;ハティポール オメル ファルク;和氣秀徳;森秀治;西堀正洋;髙橋英夫
• 通讯作者: 髙橋英夫

終末糖化産物による LPS－ HMGB1共刺激炎症応答の相乗的活性化作用

晚期糖基化终末产物协同激活 LPS-HMGB1 共刺激炎症反应

• 发表时间: 2021
• 作者: 森秀治;渡邊政博;和氣秀徳;西中崇;ハティポール オメル ファルク;高橋英夫;西堀正洋;豊村隆男
• 通讯作者: 豊村隆男

Osteopontin silencing attenuates bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis by regulating epithelial-mesenchymal transition

• DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111633
• 发表时间: 2021-05-08
• 期刊: BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
• 影响因子: 7.5
• 作者: Hatipoglu, Omer Faruk;Uctepe, Eyyup;Hirohata, Satoshi
• 通讯作者: Hirohata, Satoshi