The role of nuclear corepressors in cerebellum and thyroid hormone action

核辅抑制因子在小脑和甲状腺激素作用中的作用

• 批准号: 21K15340
• 负责人: 天野 出月
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15340/
• 关键词: 甲状腺ホルモン; 抑制型転写共役因子; NCoR; SMRT; 発達障害; 自閉症スペクトラム障害; NCoR1; 脳発達; 転写共役因子; 小脳

甲状腺より産生される、甲状腺ホルモン(TH)は周産期の神経発達に必要不可欠なホルモンの一つである。THは標的臓器細胞に取り込まれ、標的遺伝子のTH応答領域に結合する受容体に結合し、標的遺伝子の発現を転写レベルで制御する。TH非結合時には、抑制型転写共役因子 (NCoR)からなる複合体により転写が抑制され、TH結合時には活性型共役因子により転写が活性化される。しかし、THによる神経系への作用機序、特に転写共役因子による制御機構は未だ不明である。そこで本計画では転写機抑制型共役因子の中枢神経系ノックアウトマウスモデルを作製し、その生理学的意義を明らかにすることが目的である。前年度までに神経細胞特異的な転写抑制型共役因子遺伝子(NCoR1/SMRT)ノックアウトマウスモデルを作製し、これらのマウスが情動や社会行動性の自閉症スペクトラム障害に類似した異常を来すことを見出した。この結果はヒト症例における報告と類似したものであり、発達障害の原因の一つが抑制型転写共役因子にあることを支持するものである。また興味深いことにNCoR1, SMRTノックアウトマウスそれぞれが異なる表現型を示すことも明らかにした。そこで2022年度はこれらの一つの責任領域であることが近年知られている小脳プルキンエ細胞特異的にNCoR1/SMRTをノックアウトしたマウスを作成した。これらのマウスは明らかな協調運動障害を伴わないにもかかわらず、神経細胞特異的ノックアウトマウスと類似した表現型を示した。今年度は本マウスの神経学的、分子生物学的実験によってメカニズムを解析していく。

由甲状腺产生的甲状腺激素（Th）是围产期神经发育的必需激素之一。 TH被靶器官细胞吸收，并与与靶基因的TH反应区域结合的受体结合，并调节转录水平上靶基因的表达。当不结合TH时，由由抑制的转录共价因子（NCOR）组成的复合物抑制了转录，并且当TH结合时，转录会被活动共价因子激活。但是，TH对神经系统的作用机理，尤其是转录共价因子的调节机制仍然未知。因此，该项目的目的是创建一个中枢神经系统敲除转录抑制的共价因子的模型，并阐明其生理意义。直到上一年，我们创建了神经元特异性的转录抑制认知因子基因（NCOR1/SMRT）敲除小鼠模型，发现这些小鼠表现出与情绪和社会行为自闭症谱系类似的异常。该结果与人类病例中报道的结果相似，支持发育障碍的原因之一是抑制转录的共价因素。有趣的是，据透露，NCOR1和SMRT敲除小鼠每种表现出不同的表型。因此，在2022年，专门敲除NCOR1/SMRT的小鼠是在2022年创建的，最近已知这些小鼠是这些小脑Purkinje细胞的负责区域之一。尽管没有明显的配位障碍，但这些小鼠表现出与神经元特异性敲除小鼠相似的表型。今年，我们将使用神经和分子生物学实验分析该小鼠的机制。

项目成果

Role of the nuclear receptor corepressor 1 (NCoR1) and the silencing mediator of retinoid and thyroid hormone receptors (SMRT) on central nervous system

核受体辅阻遏物 1 (NCoR1) 以及类视黄醇和甲状腺激素受体 (SMRT) 沉默介质对中枢神经系统的作用

• 发表时间: 2023
• 作者: Izuki Amano;Ayane Ninomiya;Reika Kawabata-Iwakawa;Megan J. Ritter ;Anthony N. Hollenberg;and Noriyuki Koibuchi
• 通讯作者: and Noriyuki Koibuchi

The effect of lactational PFOS exposure on cerebellar function and motor coordination

哺乳期 PFOS 暴露对小脑功能和运动协调的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: Ayane Ninomiya;Abdallah Mshaty;Asahi Haijima;Hiroyuki Yajima;Michifumi Kokubo;Miski Aghnia Khairinisa;Winda Ariyani;Yuki Fujiwara;Sumiyasu Ishii;Nobutake Hosoi;Hirokazu Hirai;Izuki Amano;Noriyuki Koibuchi
• 通讯作者: Noriyuki Koibuchi

The neurotoxic effect of lactational PFOS exposure on cerebellar functional development in adult male mice

哺乳期 PFOS 暴露对成年雄性小鼠小脑功能发育的神经毒性作用

• 发表时间: 2021
• 作者: Ayane Ninomiya;Abdallah Mshaty;Asahi Haijima;Hiroyuki Yajima;Michifumi Kokubo;Miski Aghnia Khairinisa;Winda Ariyani;Yuki Fujiwara;Sumiyasu Ishii;Nobutake Hosoi;Hirokazu Hirai;Izuki Amano;Noriyuki Koibuchi
• 通讯作者: Noriyuki Koibuchi

マウスモデルを用いた中枢神経系における抑制型転写共役因子の役割の解明

使用小鼠模型阐明抑制性转录辅助因子在中枢神经系统中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 天野 出月、二ノ宮 彩音、Megan Ritter;Anthony Hollenberg、鯉淵 典之
• 通讯作者: Anthony Hollenberg、鯉淵 典之

The role of silencing mediator of retinoid and thyroid hormone receptors in the Purkinje cells

浦肯野细胞中视黄醇和甲状腺激素受体沉默介质的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: Izuki Amano ;Ayane Ninomiya ;Megan Ritter ;Kristen R. Vella ;Anthony N. Hollenberg;Noriyuki Koibuchi
• 通讯作者: Noriyuki Koibuchi