ヒト膵管上皮細胞におけるKRAS遺伝子変異による代謝変化が惹起する癌化機構の解明

阐明KRAS基因突变引起的人胰腺导管上皮细胞代谢变化诱发癌变机制

• 批准号: 21K15368
• 负责人: 鈴木 辰典
• 金额: $ 3万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15368/
• 关键词: 膵がん; 膵癌; 代謝リプログラム

膵癌の多段階発癌過程では初期のKRAS遺伝子変異がほぼ必発であるが、その変異が起きた後、どのような生物学的変化が生じて、どのように他の遺伝子の変異が蓄積されて癌化するのか、その後の明確な分子機構は分かっていない。申請者はこれまで、KRAS遺伝子変異がグルタミン・アスパラギン酸などの特定の細胞内のアミノ酸を枯渇させることを報告してきた。いっぽう近年の報告では、高血糖などの代謝異常が遺伝子変異を誘発すると言われている。すなわち、代謝異常も遺伝子変異の原因となりうる。そこで、本申請では、KRAS変異が導入された膵管上皮細胞で惹起されるグルタミン・アスパラギン酸の枯渇がプリン・ピリミジンプールのインバランスを惹起し、その他のドライバー遺伝子の変異を続発的に誘発するのではないか、すなわち「遺伝子変異が惹起する代謝リプログラミングによる細胞癌化機構」というコンセプトを検証することをとしている。本年度は、、不死化したヒト正常膵管上皮細胞にCRISPR/Cas9によるゲノム編集技術を用いてKRAS遺伝子に変異を導入し、遺伝子発現変化や代謝変化をはじめとするKRAS変異が惹起する表現型を検討した。その結果、プロリンの枯渇やグルタミンの変化などが同定されている。KRAS変異を導入した、ヒトの正常膵管上皮細胞を解析することで膵発癌の初期過程を解明する研究を進めることが一番の特色である。本年度は、これらの変化をin vitroで検証した。

In the early stages of the process of multi-stage cancer, KRAS drugs must be used in the early stages of the cancer process, and after the drugs have been started, the chemical and biological processes of biology have been studied, and the molecular organs have been clearly identified after treatment. The applicant, the KRAS, the child, the mother, the mother In recent years, there have been reports and high blood sugar levels in recent years. Please tell me that you are not responsible for the reason. The application, this application, the KRAS application, the tube epithelial cell, the tube epithelium cell, the tube epithelial cell, the tube epithelium cell, the Please do not know what to do. Please do not know how to treat cancer. This year, the CRISPR/Cas9 cells of normal tubular epithelial cells are not dead. In this year, the technology of editing and editing of normal tubular epithelial cells has been realized by using the sub-system of the KRAS system. This year, the normal tubular epithelium, the normal tubular epithelial cells, the The results show that the results are the same as those of the system. In KRAS, normal tubular epithelial cells were used to analyze the early stage of cancer and to understand its characteristics. In the current year, the in vitro will be changed in the current year.

项目成果

MNX1-HNF1B Axis Is Indispensable for Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm Lineages

• DOI: 10.1053/j.gastro.2021.12.254
• 发表时间: 2022-03-15
• 期刊: GASTROENTEROLOGY
• 影响因子: 29.4
• 作者: Kato, Hiroyuki;Tateishi, Keisuke;Koike, Kazuhiko
• 通讯作者: Koike, Kazuhiko

Mutant KRAS drives metabolic reprogramming and autophagic flux in premalignant pancreatic cells.

• DOI: 10.1038/s41417-021-00326-4
• 发表时间: 2022-05
• 期刊: CANCER GENE THERAPY
• 影响因子: 6.4
• 作者: Suzuki, Tatsunori;Kishikawa, Takahiro;Sato, Tatsuyuki;Takeda, Norihiko;Sugiura, Yuki;Seimiya, Takahiro;Sekiba, Kazuma;Ohno, Motoko;Iwata, Takuma;Ishibashi, Rei;Otsuka, Motoyuki;Koike, Kazuhiko
• 通讯作者: Koike, Kazuhiko