α-endosulfineによる脳内ネプリライシン活性制御機構の解明

ネプリライシンは、アルツハイマー病の初期病因因子アミロイドβの主要な責任分解酵素として同定された。これまでに、α-endosulfineが脳内におけるネプリライシンの活性を制御することを見出したが、その分子メカニズムは不明である。本研究では、α-endosulfineのさらに下流の脳内ネプリライシン活性制御メカニズムの解明を目的とし、そのメカニズムに基づくアルツハイマー病予防法の開発を目指す。これまでに、α-endosulfineはKatpチャネルのリガンドとして働くことが報告されている。しかし、どのサブタイプのKatpチャネルがネプリライシンの活性制御に関与しているのかは不明であった。そこで、それぞれのKatpチャネルノックアウトマウスを導入し、組織・生化学的解析を行った結果、スルフォニルウレア受容体1(SUR1)と内向き整流K+チャネル6.2(Kir6.2)の複合体が、ネプリライシンの活性制御に関与していることを明らかにした。次に、SUR1ノックアウトマウスと当研究室で作製したアルツハイマー病モデルマウスを交配し、アミロイド病理について解析を行った。その結果、SUR1ノックアウトマウスの海馬領域において、アミロイドプラークの密度が上昇していることを明らかにした。これはネプリライシンの下方調節によるものであると推察される。また、SUR1/Kir6.2をターゲットとした投薬をアルツハイマーモデルマウスに施し、治療効果が認められるのかについて、組織・生化学・行動学的解析より検討を行った結果、ネプリライシンの活性上昇に伴い、アミロイド病理の減弱及び認知機能の回復を確認した。本研究成果は、Molecular Psychiatry誌で発表された。(Watamura et al., 2022 Mol Psychiatry)。

ネプリライシンは、アルツハイマー病の初期病因因子アミロイドβの主要な責任分解酵素として同定された。これまでに、α-endosulfineが脳内におけるネプリライシンの活性を制御することを見出したが、その分子メカニズムは不明である。本研究では、α-endosulfineのさらに下流の脳内ネプリライシン活性制御メカニズムの解明を目的とし、そのメカニズムに基づくアルツハイマー病予防法の開発を目指す。これまでに、α-endosulfineはKatpチャネルのリガンドとして働くことが報告されている。しかし、どのサブタイプのKatpチャネルがネプリライシンの活性制御に関与しているのかは不明であった。そこで、それぞれのKatpチャネルノックアウトマウスを導入し、組織・生化学的解析を行った結果、スルフォニルウレア受容体1(SUR1)と内向き整流K+チャネル6.2(Kir6.2)の複合体が、ネプリライシンの活性制御に関与していることを明らかにした。次に、SUR1ノックアウトマウスと当研究室で作製したアルツハイマー病モデルマウスを交配し、アミロイド病理について解析を行った。その結果、SUR1ノックアウトマウスの海馬領域において、アミロイドプラークの密度が上昇していることを明らかにした。これはネプリライシンの下方調節によるものであると推察される。また、SUR1/Kir6.2をターゲットとした投薬をアルツハイマーモデルマウスに施し、治療効果が認められるのかについて、組織・生化学・行動学的解析より検討を行った結果、ネプリライシンの活性上昇に伴い、アミロイド病理の減弱及び認知機能の回復を確認した。本研究成果は、Molecular Psychiatry誌で発表された。(Watamura et al., 2022 Mol Psychiatry)。