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α-endosulfineによる脳内ネプリライシン活性制御機構の解明

阐明α-硫辛控制大脑脑啡肽酶活性的机制

基本信息

批准号：
21K15378
负责人：
綿村直人
金额：
$ 3万
依托单位：
Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ネプリライシンは、アルツハイマー病の初期病因因子アミロイドβの主要な責任分解酵素として同定された。これまでに、α-endosulfineが脳内におけるネプリライシンの活性を制御することを見出したが、その分子メカニズムは不明である。本研究では、α-endosulfineのさらに下流の脳内ネプリライシン活性制御メカニズムの解明を目的とし、そのメカニズムに基づくアルツハイマー病予防法の開発を目指す。これまでに、α-endosulfineはKatpチャネルのリガンドとして働くことが報告されている。しかし、どのサブタイプのKatpチャネルがネプリライシンの活性制御に関与しているのかは不明であった。そこで、それぞれのKatpチャネルノックアウトマウスを導入し、組織・生化学的解析を行った結果、スルフォニルウレア受容体1(SUR1)と内向き整流K+チャネル6.2(Kir6.2)の複合体が、ネプリライシンの活性制御に関与していることを明らかにした。次に、SUR1ノックアウトマウスと当研究室で作製したアルツハイマー病モデルマウスを交配し、アミロイド病理について解析を行った。その結果、SUR1ノックアウトマウスの海馬領域において、アミロイドプラークの密度が上昇していることを明らかにした。これはネプリライシンの下方調節によるものであると推察される。また、SUR1/Kir6.2をターゲットとした投薬をアルツハイマーモデルマウスに施し、治療効果が認められるのかについて、組織・生化学・行動学的解析より検討を行った結果、ネプリライシンの活性上昇に伴い、アミロイド病理の減弱及び認知機能の回復を確認した。本研究成果は、Molecular Psychiatry誌で発表された。(Watamura et al., 2022 Mol Psychiatry)。

The main enzyme responsible for the early etiological factor of the disease is the enzyme. The activity of α-endosuline is controlled by the activity of α-endosuline. This study is aimed at the development of a new method for the prevention of diseases in the downstream of α-endosuline. The alpha endosuline is the only one that can be used in the production of Katp. The activity control system of the production and distribution of products is not clear. The results of tissue and biochemical analysis showed that the activity control of the receptor 1(SUR1) and the inward rectifier K+ CCR 6.2(Kir6.2) was related to the activity control of the receptor. In addition, SUR1 can be used for the analysis of diseases in the laboratory. As a result, the density of the hippocampus increased in the first place. This is the first time I've ever seen a woman. In addition, SUR1/Kir6.2 was used to determine the effects of treatment, histological, biochemical, and kinetic analysis, and to determine the increase in activity of probiotics, the decrease in pathology, and the recovery of cognitive function. The results of this study are consistent with Molecular Psychiatry. (Watamura et al., 2022 Mol Psychiatry)。