STINGリガンドと抗CD40抗体の併用による新規がん免疫療法の開発

使用 STING 配体和抗 CD40 抗体组合开发新型癌症免疫疗法

基本信息

批准号：
21K15395
负责人：
永田真莉乃
金额：
$ 3万
依托单位：
Asahikawa Medical College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15395/
关键词：
抗腫瘍免疫がん免疫

项目摘要

強力なI型IFN応答を引き起こす分子であるSTINGのリガンドを腫瘍内投与すると、腫瘍内にマクロファージが大量に集積し、これが抗腫瘍効果に寄与する。本研究課題では、このマクロファージを介したSTINGリガンド治療による抗腫瘍免疫応答をより増強させるため、マクロファージ活性化経路であるCD40-CD40L経路を標的とする抗CD40抗体を併用する治療法について検討し、さらにこの併用治療を免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせることで、T細胞のみを標的とする免疫チェックポイント阻害薬単剤では低い奏功率を、マクロファージをも標的とすることで効率的に増加させることができる新規治療法の開発につなげることを目標としている。野生型C57/BL6由来マウスを用いて、その乳腺に同系統由来の乳癌細胞株E0771を移植し、移植後7日目にコントロールとしてのPBS、抗CD40抗体単剤、STINGリガンドであるcGAMP単剤、抗CD40抗体とcGAMPをそれぞれ腫瘍内に直接投与する。そして腫瘍組織を回収して免疫細胞の構成をフローサイトメトリーで解析すると、抗CD40抗体とcGAMPをあわせて投与した群では他の群に比較して、CD45陽性かつCD11b陽性でLy6C陽性かつLy6G陰性であるマクロファージが有意に多く腫瘍内に集積することが確認できた。STINGの下流で機能する転写因子IRF3、IRF７、STAT6またI型IFNの受容体であるIFN-AR1のそれぞれをノックアウトした野生型C57/BL6由来マウスでも同様の検討を実施中である。

肿瘤内给药sting配体是一种引起有效的I型IFN反应的分子，会导致肿瘤内大量巨噬细胞积累，从而导致抗肿瘤作用。在本研究主题中，我们将研究一种靶向CD40-CD40L途径的抗CD40抗体（一种巨噬细胞介导的刺激配体疗法），以进一步增强抗肿瘤免疫反应，以通过对巨噬细胞介导的治疗进行处理，我们将在该治疗方面进行处理，并将其融合到该治疗中，我们将在对抗肿瘤的治疗方面进行处理，从而使我们的治疗方法与该治疗相结合，我们将抗肿瘤免疫反应进一步增强抗肿瘤的免疫反应，并且可以有效提高仅通过靶向巨噬细胞靶向T细胞的免疫检查点抑制剂的低反应率的处理。 Using wild-type C57/BL6-derived mice, the breast cancer cell line E0771 from the same strain is implanted into the mammary gland, and on the 7th day after implantation, PBS as controls, anti-CD40 antibody alone, STING ligands cGAMP alone, anti-CD40 antibody and cGAMP are administered directly into the tumor.当收集肿瘤组织并通过流式细胞术分析免疫细胞的组成时，可以证实，在组中，施用抗CD40抗体和CGAMP一起，积累了CD45阳性，CD11b阳性更高的CD45阳性，LY6C阳性，Ly6C阳性，Ly6G对元元的含量相比，与其他组合相比，对野生型C57/BL6衍生的小鼠也进行了类似的研究，这些小鼠已经敲除了下游刺激的下游功能的IRF3，IRF7，STAT6，而IFN-AR1是I型IFN的受体IFN-AR1。