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STINGリガンドと抗CD40抗体の併用による新規がん免疫療法の開発

使用 STING 配体和抗 CD40 抗体组合开发新型癌症免疫疗法

基本信息

批准号：
21K15395
负责人：
永田真莉乃
金额：
$ 3万
依托单位：
Asahikawa Medical College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15395/
关键词：
抗腫瘍免疫がん免疫

项目摘要

強力なI型IFN応答を引き起こす分子であるSTINGのリガンドを腫瘍内投与すると、腫瘍内にマクロファージが大量に集積し、これが抗腫瘍効果に寄与する。本研究課題では、このマクロファージを介したSTINGリガンド治療による抗腫瘍免疫応答をより増強させるため、マクロファージ活性化経路であるCD40-CD40L経路を標的とする抗CD40抗体を併用する治療法について検討し、さらにこの併用治療を免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせることで、T細胞のみを標的とする免疫チェックポイント阻害薬単剤では低い奏功率を、マクロファージをも標的とすることで効率的に増加させることができる新規治療法の開発につなげることを目標としている。野生型C57/BL6由来マウスを用いて、その乳腺に同系統由来の乳癌細胞株E0771を移植し、移植後7日目にコントロールとしてのPBS、抗CD40抗体単剤、STINGリガンドであるcGAMP単剤、抗CD40抗体とcGAMPをそれぞれ腫瘍内に直接投与する。そして腫瘍組織を回収して免疫細胞の構成をフローサイトメトリーで解析すると、抗CD40抗体とcGAMPをあわせて投与した群では他の群に比較して、CD45陽性かつCD11b陽性でLy6C陽性かつLy6G陰性であるマクロファージが有意に多く腫瘍内に集積することが確認できた。STINGの下流で機能する転写因子IRF3、IRF７、STAT6またI型IFNの受容体であるIFN-AR1のそれぞれをノックアウトした野生型C57/BL6由来マウスでも同様の検討を実施中である。

Potent Type I IFN-1 response molecules are present in the tumor cells and accumulate in large amounts in the tumor cells, resulting in anti-tumor effects. This study aims to enhance anti-tumor immune response in the treatment of cancer by using anti-CD40 antibodies in combination with CD40-CD40L pathway. T cell targeting: low potency, low targeting, high efficiency, low targeting, low targeting, high targeting, low targeting, low targeting, high targeting, low targeting, Wild-type C57/BL6 is derived from breast cancer cell line E0771, which is derived from the same breast system. PBS, anti-CD40 antibody, cGAMP, anti-CD40 antibody and cGAMP are directly administered into the tumor 7 days after transplantation. The immune cell composition of tumor tissue was analyzed and anti-CD40 antibodies and cGAMP were compared with other groups. CD45 positive, CD11b positive, Ly6C positive, Ly6G negative, and intentional accumulation of multiple tumor cells were confirmed. The downstream function of STING is described in terms of IFN-AR1 receptor factors IRF3, IRF7, STAT6 and wild-type C57/BL6.