新規ミクログリアiSMGと血管反応に着目した脳梗塞巣組織ダイナミクスの解明

脳梗塞によって壊死巣が形成されるが、この壊死巣内には虚血誘導性幹細胞(ischemia-induced multipotent stem cells: iSCs)が出現する。壊死巣内には血管発達関連因子を豊富に発現するミクログリアが出現するが、これらはiSCsが分化したミクログリア(iSCs derived microglia: iSMG)である可能性が高い。我々は、iSMGが壊死組織内で血管形成を促し、その血管が壊死組織の排出ルートとなっている可能性があるのではないかと考えている。2021年度はiSMGを除去することで、壊死組織内での血管内皮細胞増殖を抑制することを示した。2022年度は新たにiSMGを除去し、血管内皮細胞増殖を抑制すると壊死組織の体積減少が抑制されることを明らかにした。これは、脳梗塞後にiSMGの作用によって変化した血管が壊死組織の排出ルートとなる可能性を強く示唆するものだと考えている。iSMG除去マウスの壊死組織にiSMGを移植することで、iSMG除去効果がレスキューされるのかを検証するためにiSMGの移植方法の検討も行った。当初、移植細胞の定着が難しかったが、移植時期や移植細胞数を調整することで定着可能なiSMG数を徐々に増加させている。また、2021年度に脳梗塞後に血中の脳由来タンパク質濃度が上昇することを示したが、その後の検討でこの物質は分解酵素の影響を強く受けるため、脳成分の排出状況の指標として利用しづらいことが明らかになった。そこで、新たな標的として脳に豊富に存在する脂質を選定した。

脳梗塞によって壊死巣が形成されるが、この壊死巣内には虚血誘導性幹細胞(ischemia-induced multipotent stem cells: iSCs)が出現する。壊死巣内には血管発達関連因子を豊富に発現するミクログリアが出現するが、これらはiSCsが分化したミクログリア(iSCs derived microglia: iSMG)である可能性が高い。我々は、iSMGが壊死組織内で血管形成を促し、その血管が壊死組織の排出ルートとなっている可能性があるのではないかと考えている。2021年度はiSMGを除去することで、壊死組織内での血管内皮細胞増殖を抑制することを示した。2022年度は新たにiSMGを除去し、血管内皮細胞増殖を抑制すると壊死組織の体積減少が抑制されることを明らかにした。これは、脳梗塞後にiSMGの作用によって変化した血管が壊死組織の排出ルートとなる可能性を強く示唆するものだと考えている。iSMG除去マウスの壊死組織にiSMGを移植することで、iSMG除去効果がレスキューされるのかを検証するためにiSMGの移植方法の検討も行った。当初、移植細胞の定着が難しかったが、移植時期や移植細胞数を調整することで定着可能なiSMG数を徐々に増加させている。また、2021年度に脳梗塞後に血中の脳由来タンパク質濃度が上昇することを示したが、その後の検討でこの物質は分解酵素の影響を強く受けるため、脳成分の排出状況の指標として利用しづらいことが明らかになった。そこで、新たな標的として脳に豊富に存在する脂質を選定した。