代謝関連脂肪肝における新規原因候補FLP1の機能解析 -脂肪蓄積シグナル因子-

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肥満や糖尿病などの代謝異常を伴う代謝関連脂肪肝疾患 (MAFLD) は、現在先進国を中心に世界的に増加傾向にあるが、有効な治療法は確立されていない。ゆえに、MAFLD の治療戦略のためには新しい原因因子を同定し、その因子に対する新薬の開発が必要と考えられる。一方、我々はすでに脂肪細胞の分化誘導に必須な因子である peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) が、肥満・糖尿病モデルマウスの脂肪肝で活性化されることを見出している。この知見に基づき、本研究では MAFLD の新規原因因子の候補として、我々が肝特異的に PPARγ を欠損させた肥満・糖尿病モデルマウスの肝臓から単離した fatty liver and PPARγ-dependent gene 1 (FLP1) の機能解析を行う。前年度の結果から、脂肪肝モデルマウスの肝臓における FLP1 遺伝子の発現制御には PPARγ が関与していることが強く示唆された。そこで本年度は、PPARγ による FLP1 遺伝子の詳細な発現調節機構の解析を実施し、次の結果を得た。① FLP1 遺伝子は、その 5’ 上流域に存在する PPARγ 結合配列 (PPRE) を介して、PPARγ によって転写が活性化された。② PPARγ と RXRα のヘテロ二量体は、FLP1 遺伝子の PPRE に結合した。これらの結果から、FLP1 が PPARγ の新規標的遺伝子であり、その 5' 上流域における PPRE を介して PPARγ によって正に発現調節されていることが明らかとなった。これは、FLP1 が PPARγ のエフェクターとして肝臓の脂肪蓄積に関与している可能性を示唆するものである。次年度は、ヒトの脂肪肝における PPARγ-FLP1 シグナル伝達経路や FLP1 タンパクの生理機能の解析を行う予定である。