アルツハイマー病の早期アミロイド病理において脳内浸潤T細胞の果たす役割の解明

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アルツハイマー病（AD）患者脳では、アミロイドβ（Aβ）やリン酸化tauの脳内凝集が特徴的な病理変化であり、病変部位には活性化したグリア細胞に加え、種々のT細胞の浸潤が認められる。とくに、AD患者脳脊髄液中で抗原特異的なCD8陽性T細胞がオリゴクローナルに増殖していることが報告されているが、AD病態においてCD8陽性T細胞が担う病的意義については明らかとなっていない。本研究では、前年度までにAPPノックイン（APP-KI）マウスにおいてCD8陽性T細胞が脳内Aβ凝集に関与していることを明らかにしており、本年度はAPP-KIマウスとT細胞を特異的に欠くAPP/CD3eKOマウス、野生型マウスの脳内免疫細胞のシングルセルRNA-seqを行い、遺伝子発現変化を網羅的に解析した。野生型マウス、APP/CD3eKOマウスと比較してAPP-KIマウス脳では疾患関連ミクログリアが増加し、CD8陽性T細胞が活性化していること、主にケモカイン経路を介して活性化したCD8陽性T細胞と疾患関連ミクログリアが相互に関連していることが示唆された。また、T細胞受容体（TCR）レパトワ解析によりAPP-KIマウス脳における抗原特異的CD8陽性T細胞のオリゴクローナルな増殖が明らかとなり、APP-KIマウス脳に特徴的なCD8陽性T細胞のTCRを導入したT細胞ハイブリドーマを作成した。今後、CD8陽性T細胞の標的となる脳内分子・抗原の同定を進めることで、神経炎症やアミロイド病理変化における分子基盤の解析を進める。