アルツハイマー病の早期アミロイド病理において脳内浸潤T細胞の果たす役割の解明

阐明脑浸润 T 细胞在阿尔茨海默病早期淀粉样蛋白病理学中的作用

• 批准号: 21K15473
• 负责人: 大谷木 正貴
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15473/
• 关键词: 神経免疫; 認知症疾患; 神経変性疾患; 細胞免疫

アルツハイマー病（AD）患者脳では、アミロイドβ（Aβ）やリン酸化tauの脳内凝集が特徴的な病理変化であり、病変部位には活性化したグリア細胞に加え、種々のT細胞の浸潤が認められる。とくに、AD患者脳脊髄液中で抗原特異的なCD8陽性T細胞がオリゴクローナルに増殖していることが報告されているが、AD病態においてCD8陽性T細胞が担う病的意義については明らかとなっていない。本研究では、前年度までにAPPノックイン（APP-KI）マウスにおいてCD8陽性T細胞が脳内Aβ凝集に関与していることを明らかにしており、本年度はAPP-KIマウスとT細胞を特異的に欠くAPP/CD3eKOマウス、野生型マウスの脳内免疫細胞のシングルセルRNA-seqを行い、遺伝子発現変化を網羅的に解析した。野生型マウス、APP/CD3eKOマウスと比較してAPP-KIマウス脳では疾患関連ミクログリアが増加し、CD8陽性T細胞が活性化していること、主にケモカイン経路を介して活性化したCD8陽性T細胞と疾患関連ミクログリアが相互に関連していることが示唆された。また、T細胞受容体（TCR）レパトワ解析によりAPP-KIマウス脳における抗原特異的CD8陽性T細胞のオリゴクローナルな増殖が明らかとなり、APP-KIマウス脳に特徴的なCD8陽性T細胞のTCRを導入したT細胞ハイブリドーマを作成した。今後、CD8陽性T細胞の標的となる脳内分子・抗原の同定を進めることで、神経炎症やアミロイド病理変化における分子基盤の解析を進める。

ア ル ツ ハ イ マ ー disease (AD) patients 脳 で は, ア ミ ロ イ ド beta (A beta) や リ ン acidification tau の 脳 な pathological variations of agglutinate が within te 徴 で あ り, ill - position に は activeness し た グ リ ア cells に え, kind of 々 の の T cell infiltrate が recognize め ら れ る. と く に, 脳 ridge in the marrow fluid in patients with AD で antigen specific positive な CD8 T cells が オ リ ゴ ク ロ ー ナ ル に raised colonization し て い る こ と が report さ れ て い る が, AD pathological に お い て が positive CD8 T cells to the significance of う disease に つ い て は Ming ら か と な っ て い な い. Before this study で は, annual ま で に APP ノ ッ ク イ ン (APP - KI) マ ウ ス に お い て positive CD8 T cells が 脳 within A beta agglutination に masato and し て い る こ と を Ming ら か に し て お り, this year's は APP - KI マ ウ ス と を specific T cells に owe く APP/CD3eKO マ ウ ス, wild type マ ウ ス の 脳 in immune cells The に analysis of the を network for the evolution of <s:1> and 伝 molecules of RNA-seqを is た た. Wild type マ ウ ス, APP/CD3eKO マ ウ ス と compare し て APP - KI マ ウ ス 脳 で masato は disease even ミ ク ロ グ リ ア が が positive rights and し, CD8 T cells activation し て い る こ と, main に ケ モ カ イ ン 経 road を interface し て activeness し た positive CD8 T cells と disorders masato even ミ ク ロ グ リ ア が mutual に masato even し て い る こ と Youdaoplaceholder0 indicates された. ま た (TCR), T cells, the body レ パ ト ワ parsing に よ り APP - KI マ ウ ス 脳 に お け る positive antigen specific CD8 T cells の オ リ ゴ ク ロ ー ナ ル な raised colonization が Ming ら か と な り, APP - KI マ ウ ス 脳 に 徴 な CD8 positive T cell の TCR を import し た t-cell ハ イ ブ リ ド ー マ を made し た. Positive in the future, CD8 T cells の mark と な る 脳 within molecules, antigen の with fixed を め る こ と で, god 経 inflammation や ア ミ ロ イ ド pathological variations change に お け る molecular base plate の を into め る.

项目成果

T cells in the brain inflammation

大脑炎症中的 T 细胞

• DOI: 10.1016/bs.ai.2022.10.001
• 发表时间: 2023
• 期刊: Advances in Immunology
• 作者: Akihiko Yoshimura;Masaki Ohyagi;Minako Ito
• 通讯作者: Minako Ito

Peripheral Lipopolysaccharides Challenge Aggravates β-amyloid Pathology in App knock-in Mouse Model

外周脂多糖挑战加剧了 App 敲入小鼠模型中的 β-淀粉样蛋白病理学

• 发表时间: 2022
• 作者: Akihiko Yoshimura;Masaki Ohyagi;Minako Ito;Masaki Ohyagi
• 通讯作者: Masaki Ohyagi

Clonally expanded CD8+ T cells in early phase of β-amyloid pathology in Alzheimer’s disease model mouse

阿尔茨海默病模型小鼠 β-淀粉样蛋白病理学早期阶段的克隆扩增 CD8+ T 细胞

• 发表时间: 2022
• 作者: Masaki Ohyagi;Minako Ito;Akihiko Yoshimura
• 通讯作者: Akihiko Yoshimura