A novel treatment targeting CCR1/CXCR2 of myeloid cells surrounding KRAS-mutant colon cancer.

一种针对 KRAS 突变结肠癌周围骨髓细胞 CCR1/CXCR2 的新型治疗方法。

• 批准号: 21K15485
• 负责人: 喜安 佳之
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15485/
• 关键词: CXCR2; CCR1; 大腸癌; KRAS; colon cancer

CCR1, CXCR2両者についてヒトのデータとしてTCGAとGEPIAのデータベースを参考に大腸がんにおいてCXCR2のLigandであるCXCL1、CXCL3、 CXCL5、CXCL7、CXCL8とCCR1のリガンドであるCCL15が発現が高いことを確認した。また自施設において代表的なリガンドであるCXCL1と8とCCL15の発現が高い大腸がんは予後が悪い傾向にあることをELISAで確認した。マウスの細胞株においてCXCL1と、マウスにおいてCCL15に対応するCCL9の発現を確認した後にマウスの皮下腫瘍と肝転移モデルによってCXCR2陽性とCCR1陽性細胞がMMP2、MMP9、VEGFといった腫瘍促進に関わる遺伝子を発現していることを蛍光免疫染色で確認した。CXCR2ノックアウトマウスにおいて皮下腫瘍モデル、肝転移モデル両方で腫瘍の増殖抑制作用を確認し、さらにCCR1ノックアウトマウスとCXCR2ノックアウトマウスからダブルノックアウトマウスを作成し、両モデルにおいてダブルノックアウトによる上乗せ効果があることを確認した。またこのサンプルの免疫染色で骨髄球だけではなくCD8陽性リンパ球、抑制T細胞に有意差があることを確認した。腫瘍抑制の機序として遊走能に着目し、Conditioned Mediumの中で好中球の遊走能を調べる実験でCCR1、CXCR2をダブルノックアウトにすることで大きく遊走能が低下することを確認した。

CCR1, CXCR2 and CXCL1 are referred to as CXCL1, CXCL3, CXCL5, CXCL7, CXCL8 and CCR1. CXCL1, CCL 8, CCL15, CXCL 9, CXCL 10, CXCL 11, CCL 12, CCL 13, CCL 14, CCL15, CCL 16, CCL 17, CCL 18, CCL 19, C The expression of CXCL1, CCL15 and CCL9 in these cell lines was confirmed by light immunostaining. The expression of MMP2, MMP9 and VEGF in CXCR2-positive and CCR1-positive cells was confirmed by light immunostaining. CXCR2 Immunostaining for CD8 positive lymphocytes and T cell suppression was performed to confirm the presence of CD8 positive lymphocytes. The mechanism of tumor inhibition is to adjust the swimming ability of CCR1 and CXCR2, and to confirm the swimming ability of CCR1 and CXCR2.