权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

乳がんサブタイプにおける細胞外マトリックスの硬さ依存的な増殖シグナル伝達系の解明

乳腺癌亚型中细胞外基质硬度依赖性增殖信号转导系统的阐明

基本信息

批准号：
21K15503
负责人：
市川彩花
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15503/
关键词：
乳がんがん微小環境転写制御細胞増殖

项目摘要

乳がん細胞の細胞周期制御につながる転写制御およびその下流の遺伝子発現制御についての解析を引き続き進めた。以下(1)-(3)の結果から、乳がん細胞の増殖シグナル伝達に大きく関与するErbB受容体シグナル伝達系の細胞周期エントリーおよび休止に関わる転写因子の特定と、そのモデルの全体像について考察を深めた。また、ErbB受容体シグナル伝達系における細胞周期制御についてより詳細に調べるため、細胞周期阻害剤のうちサイクリン依存性キナーゼ(CDK)4に対する阻害剤を利用した際に、エピジェネティクスを含めた転写制御がどのように変化し細胞周期エントリーに影響するのかを実験的に検証した。(1)ヒストン修飾に対するChIP-seqとRNA-seqの解析結果から、エンハンサー領域もしくはプロモーター領域においてG1/S移行制御に関わる転写因子の候補を絞った。またCDK4阻害剤単体よりも、候補転写因子に有効な阻害剤を組み合わせて処理した時の方がG1/S移行をより抑制できた。このことから、NGS解析データと実験的検証データからErbB受容体下流で細胞周期制御に影響する転写因子を絞ることができた。(2)ErbB受容体ファミリーのうち乳がんサブタイプ分類のバイオマーカーとして利用されるErbB2(HER2)の過剰発現細胞を作成し、細胞周期プローブを用いた一細胞イメージングを行い細胞周期の動態を解析した。その結果、(1)の結果から予測された転写因子と一部の細胞周期関連分子の発現量の動態変化の違いが、細胞周期エントリーに関わるG1/S期移行と細胞周期休止の状態に影響を与えることを示唆する結果を得た。(3)細胞周期阻害剤を用いた臨床試験における公共の遺伝子発現データを解析したところ、本研究において細胞実験レベルで絞った転写因子が、ヒトの生体内においても阻害剤処理後に影響されうることが予測された。

Cell cycle control of breast cancer cells The results of the following (1)-(3) are as follows: 1. The growth and development of breast cancer cells are closely related to the cell cycle cycle development and rest of the ErbB receptor system. 2. The specific factors of the growth and development of breast cancer cells are closely related to the overall image of the ErbB receptor system. The cell cycle control system of ErbB receptor is regulated in detail. The cell cycle inhibitor is dependent on the cell cycle inhibitor (CDK). The cell cycle inhibitor is used in the cell cycle control system. (1)ChIP-seq and RNA-seq analysis results for G1/S transition control are as follows: The CDK4 resistance unit, candidate factor, and G1/S transition are suppressed when the resistance unit is combined. NGS analysis of cell cycle control factors in the downstream of ErbB receptors (2) ErbB2 (HER2) is used to generate and analyze the dynamics of cell cycle. The results of (1) showed that the expression of some cell cycle related molecules was abnormal, and the cell cycle related to G1/S phase transition was abnormal. (3)In this study, the effects of cell cycle inhibitors on the development of cell cycle genes in clinical trials were analyzed and predicted.