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転移性大腸癌に対する癌免疫療法の有効性からみる免疫細胞浸潤機構の解明

基于癌症免疫疗法对转移性结直肠癌的有效性阐明免疫细胞浸润机制

基本信息

批准号：
21K15533
负责人：
弓削亮
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15533/
关键词：
免疫チェックポイント間質大腸癌免疫細胞浸潤大腸がん

项目摘要

本研究では、CAFを標的としたPDGFR阻害剤の併用が抗PD-1抗体による癌免疫療法の感受性を上げるという仮説の元、腫瘍免疫における3つの組織学的phenotypeを再現した同系免疫応答大腸癌肝転移マウスモデルを作製し、以下の検討を行うことで、本併用療法の有効性の立証及び、免疫細胞浸潤機構の解明を目指す予定とした。［1］原発巣と肝転移巣の間質量に着目したヒト大腸癌外科切除標本の免疫組織学的解析［2］CAFの単離及び組織学的phenotype別の肝転移を再現したマウスモデルの作成［3］上記の肝転移モデルに対する抗PD-1抗体及びPDGFR阻害剤による転移抑制効果の検証［4］腫瘍微小環境の変化を多面的に解析し併用療法の有効性及び免疫細胞浸潤機構を検証。今年度は主に［4］についての解析を進めた。抗PD-1抗体単剤群の両群の肝転移腫瘍からそれぞれRNAを抽出し、RNAseq解析及びGSEA解析を行ったところ、併用群においてPDGFR軸を含む複数の間質形成に関連する経路が抑制され、T細胞、B細胞、サイトカイン関連などの腫瘍免疫に関わる複数の経路が活性化されていた。また、肝転移巣から単細胞浮遊液を作成し、腫瘍内のCD8及びCD4陽性T細胞の活性化をフローサイトメトリーで解析したところ、併用群においてCD62L陰性でCD44陽性、CD69 陽性の活性化CD8及びCD4陽性T細胞の割合がそれぞれ有意に増加していた。

This study では, CAF を mark とした PDGFR resistance against tonic の and が antibodies against PD - 1 による cancer immunotherapy の susceptibility on をげるという仮 said の yuan, swollen sores immune における 3 つの histological phenotype を reappearance した homologous immune 応 move a colorectal liver planning マウスモデルを as し, the following の検 line for をうこと Youdaoplaceholder0. The efficacy of this combined therapy is verified and び. The immune cell infiltration institution <e:1> explains that the を target is す determined by とたた. [1] the original 発巣と liver planning move 巣のに quality between the mesh したヒト colorectal cancer surgical resection specimen の immune histologic analysis [2] CAF の単 and び don't の liver histology of phenotype planning move を reappearance したマウスモデルの made [3] written の liver planning move モデルにす seaborne る PD - 1 antibodies and び PDGFR resistance against tonic による planning The inhibitory effect of <s:1> 検 syndrome [4] the transformation of the microenvironment of abscess を multi-faceted に analysis of the <s:1> efficacy of the combined therapy and the び immune cell infiltration mechanism を検 syndrome. This year 's に main に [4] ににてて <s:1> analysis を into めた. Antibodies against PD - 1 単 tonic group の struck の liver group planning move swollen sores からそれぞをれ RNA extraction し, analytical and analytical をび GSEA RNAseq ったところ, and group of において PDGFR shaft を contain む plural の interstitial form に masato even する経 road が inhibit され, T cells, B cells, サイトカイン masato even などの swollen sores immune に masato わる Complex <s:1> channels が activation されてたたた. また, liver planning move 巣から単 cells within the floating liquid をし consummate, swollen sores の CD8 positive and び CD4 T cells の activeness をフローサイトメトリーで parsing したところ, and group of において CD62L negative で CD44 positive and CD69 Positive -activated CD8 and び CD4-positive T cells <s:1> cut and がそれぞれ intentionally に increase <s:1> てたたたた.