Targeting mitochodrial DNA to enhance STING-mediated immunogenicity in cancer therapy

靶向线粒体 DNA 增强癌症治疗中 STING 介导的免疫原性

• 批准号: 21K15541
• 负责人: 田中 広祐
• 金额: $ 3万
• 依托单位: National Cancer Center Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15541/
• 关键词: ミトコンドリアDNA; EGFR阻害薬; EGFR遺伝子変異; cGAS-STING; がん免疫療法; 自然免疫応答; Cold to Hot Tumor; EGFR遺伝子変異肺がん; カスパーゼ阻害; Cold to Hot tumor

免疫チェックポイント阻害薬は従来の抗がん剤とは異なり長期奏功例が10-20％で認められ、多がん種において新たな標準治療として確立しつつある。一方で免疫原性の低いがんでは効果が乏しく、既存の治療の組み合わせでいかに免疫原性を高めるかが重要な課題となる。本研究では分子標的薬がミトコンドリアストレスを起点とした自然免疫応答を惹起する現象に着眼し、免疫チェックポイント阻害薬の治療効果をより高める治療開発を目的とする。まず分子標的薬でEGFRを阻害すると、カスパーゼ経路の活性によるアポトーシスの誘導と同時に、cGAS-STING経路の活性の原因となるミトコンドリアDNA（mtDNA）の漏出が起こることを見出した。カスパーゼ経路がcGAS-STING経路を抑制することからアポトーシスは免疫抑制性の細胞死として知られている。そこで我々は分子標的薬によるアポトーシスと同時にカスパーゼ経路を阻害することで、免疫原性を高めることが可能ではないかと考えた。実際にEGFR遺伝子変異肺がん細胞においてEGFR阻害薬（オシメルチニブ）にカスパーゼ阻害薬を加えることでcGAS-STINGを介したI型インターフェロン応答の著明な上昇が認められた。またコンビネーション治療によるcGAS-STINGの活性化はエチジウムブロマイド暴露でmtDNAを消失させたRho0細胞では認めなかった。本年度はEgfr同種同系マウスモデルを用いたin vivoでの薬効試験を実施した。Egfr変異型の皮下腫瘍（C57BL/6）に対してオシメルチニブとカスパーゼ阻害薬による併用効果が認められた。さらに併用治療群で増悪後でもPD-1抗体が効果を示すことが明らかになった。今後免疫細胞プロファイル解析やCD8中和抗体による解除実験などを進めていく。

The immune system is resistant to disease and has a long-term effect of 10-20%. The standard treatment is established. One side is low immunogenicity, the other side is high immunogenicity, the other side is high immunogenicity. The aim of this study is to improve the therapeutic effect of molecular target drugs and natural immune response. This paper presents the reasons for EGFR inhibition, EGFR pathway activation, EGFR pathway induction and cGAS-STING pathway activation, EGFR pathway DNA (mtDNA) leakage. The cell cycle of cGAS-STING is inhibited by the cell cycle of immunosuppression. The molecular target is high. In fact, EGFR gene expression is different from that of other cells, and EGFR inhibitor is increased by cGAS-STING. The activation of cGAS-STING in Rho0 cells after the treatment of the virus This year, the Egfr homolog was used in vivo. Egfr different subcutaneous lesions (C57BL/6) The results of PD-1 antibody treatment were shown in the following ways: In the future, immune cells will analyze CD8 neutralizing antibodies and release them.

项目成果

cGAS-STING signaling as a potential biomarker for IO therapies in lung cancer

cGAS-STING 信号作为肺癌 IO 治疗的潜在生物标志物

• 发表时间: 2023
• 作者: Fukami Hirotaka;Morinaga Jun;Nakagami Hironori;Hayashi Hiroki;Okadome Yusuke;Matsunaga Eiji;Kadomatsu Tsuyoshi;Horiguchi Haruki;Sato Michio;Sugizaki Taichi;Kuwabara Takashige;Miyata Keishi;Mukoyama Masashi;Morishita Ryuichi;Oike Yuichi;KOSUKE TANAKA
• 通讯作者: KOSUKE TANAKA