Targeting mitochodrial DNA to enhance STING-mediated immunogenicity in cancer therapy

免疫チェックポイント阻害薬は従来の抗がん剤とは異なり長期奏功例が10-20％で認められ、多がん種において新たな標準治療として確立しつつある。一方で免疫原性の低いがんでは効果が乏しく、既存の治療の組み合わせでいかに免疫原性を高めるかが重要な課題となる。本研究では分子標的薬がミトコンドリアストレスを起点とした自然免疫応答を惹起する現象に着眼し、免疫チェックポイント阻害薬の治療効果をより高める治療開発を目的とする。まず分子標的薬でEGFRを阻害すると、カスパーゼ経路の活性によるアポトーシスの誘導と同時に、cGAS-STING経路の活性の原因となるミトコンドリアDNA（mtDNA）の漏出が起こることを見出した。カスパーゼ経路がcGAS-STING経路を抑制することからアポトーシスは免疫抑制性の細胞死として知られている。そこで我々は分子標的薬によるアポトーシスと同時にカスパーゼ経路を阻害することで、免疫原性を高めることが可能ではないかと考えた。実際にEGFR遺伝子変異肺がん細胞においてEGFR阻害薬（オシメルチニブ）にカスパーゼ阻害薬を加えることでcGAS-STINGを介したI型インターフェロン応答の著明な上昇が認められた。またコンビネーション治療によるcGAS-STINGの活性化はエチジウムブロマイド暴露でmtDNAを消失させたRho0細胞では認めなかった。本年度はEgfr同種同系マウスモデルを用いたin vivoでの薬効試験を実施した。Egfr変異型の皮下腫瘍（C57BL/6）に対してオシメルチニブとカスパーゼ阻害薬による併用効果が認められた。さらに併用治療群で増悪後でもPD-1抗体が効果を示すことが明らかになった。今後免疫細胞プロファイル解析やCD8中和抗体による解除実験などを進めていく。

免疫チェックポイント阻害薬は従来の抗がん剤とは異なり長期奏功例が10-20％で認められ、多がん種において新たな標準治療として確立しつつある。一方で免疫原性の低いがんでは効果が乏しく、既存の治療の組み合わせでいかに免疫原性を高めるかが重要な課題となる。本研究では分子標的薬がミトコンドリアストレスを起点とした自然免疫応答を惹起する現象に着眼し、免疫チェックポイント阻害薬の治療効果をより高める治療開発を目的とする。まず分子標的薬でEGFRを阻害すると、カスパーゼ経路の活性によるアポトーシスの誘導と同時に、cGAS-STING経路の活性の原因となるミトコンドリアDNA（mtDNA）の漏出が起こることを見出した。カスパーゼ経路がcGAS-STING経路を抑制することからアポトーシスは免疫抑制性の細胞死として知られている。そこで我々は分子標的薬によるアポトーシスと同時にカスパーゼ経路を阻害することで、免疫原性を高めることが可能ではないかと考えた。実際にEGFR遺伝子変異肺がん細胞においてEGFR阻害薬（オシメルチニブ）にカスパーゼ阻害薬を加えることでcGAS-STINGを介したI型インターフェロン応答の著明な上昇が認められた。またコンビネーション治療によるcGAS-STINGの活性化はエチジウムブロマイド暴露でmtDNAを消失させたRho0細胞では認めなかった。本年度はEgfr同種同系マウスモデルを用いたin vivoでの薬効試験を実施した。Egfr変異型の皮下腫瘍（C57BL/6）に対してオシメルチニブとカスパーゼ阻害薬による併用効果が認められた。さらに併用治療群で増悪後でもPD-1抗体が効果を示すことが明らかになった。今後免疫細胞プロファイル解析やCD8中和抗体による解除実験などを進めていく。