Integrative proteomic analysis of PDX models to develop targeted therapies for recurrent esophageal cancer

手術可能なStageⅡ、Ⅲ食道癌の半数近くが転移・再発をきたす。近年のゲノム解析技術の発展にもかかわらず、転移再発食道癌に対する有効な化学療法は限られており、革新的なアプローチによる新規治療法の開発が急務である。そこで、本研究では、プロテオミクスを用いた革新的なアプローチによって、食道癌の克服に取り組む。細胞表面タンパク質は、がんにおいて機能的に重要な役割を果たしているだけでなく、その局在から、直接的な治療標的としても非常に有望である。細胞表面タンパク質は細胞内タンパク質に比べて極めて微量であることから、本研究では術前化学療法を受けた食道癌患者から外科手術によって採取された腫瘍検体を用いて患者腫瘍組織移植（patient-derived xenograft; PDX）モデルを作成し、PDX腫瘍を用いて細胞内タンパク質（サーフェスオーム）解析とリン酸化タンパク解析による活性化シグナル経路同定を中心とした網羅的多層プロテオーム解析を行う。これにより、術前化学療法後食道癌の分子背景の解明から、革新的細胞表面分子治療標的群を同定し、転移再発食道癌の克服を目指す。本年度は、PDXモデルの作成を中心に研究を行った。現在までに食道癌20症例について24個のPDXモデルを作成した。このうち3症例においては、治療前と術前化学療法後、あるいは手術組織のペアPDXモデルが作成できた。さらに9症例において患者腫瘍由来細胞株（PDC）を樹立した。現在各PDX腫瘍のエクソーム解析、RNAシーケンス解析を行っており、またプロテオーム解析の準備を進めている。

手術可能なStageⅡ、Ⅲ食道癌の半数近くが転移・再発をきたす。近年のゲノム解析技術の発展にもかかわらず、転移再発食道癌に対する有効な化学療法は限られており、革新的なアプローチによる新規治療法の開発が急務である。そこで、本研究では、プロテオミクスを用いた革新的なアプローチによって、食道癌の克服に取り組む。細胞表面タンパク質は、がんにおいて機能的に重要な役割を果たしているだけでなく、その局在から、直接的な治療標的としても非常に有望である。細胞表面タンパク質は細胞内タンパク質に比べて極めて微量であることから、本研究では術前化学療法を受けた食道癌患者から外科手術によって採取された腫瘍検体を用いて患者腫瘍組織移植（patient-derived xenograft; PDX）モデルを作成し、PDX腫瘍を用いて細胞内タンパク質（サーフェスオーム）解析とリン酸化タンパク解析による活性化シグナル経路同定を中心とした網羅的多層プロテオーム解析を行う。これにより、術前化学療法後食道癌の分子背景の解明から、革新的細胞表面分子治療標的群を同定し、転移再発食道癌の克服を目指す。本年度は、PDXモデルの作成を中心に研究を行った。現在までに食道癌20症例について24個のPDXモデルを作成した。このうち3症例においては、治療前と術前化学療法後、あるいは手術組織のペアPDXモデルが作成できた。さらに9症例において患者腫瘍由来細胞株（PDC）を樹立した。現在各PDX腫瘍のエクソーム解析、RNAシーケンス解析を行っており、またプロテオーム解析の準備を進めている。