EGFR変異肺がんにおいて併存するRBM10遺伝子変異の機能解析

EGFR突变肺癌中共存RBM10基因突变的功能分析

• 批准号: 21K15546
• 负责人: 南條 成輝
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15546/
• 关键词: 分子標的薬耐性; RBM10遺伝子変異; スプライシング因子; アポトーシス; Bcl-x; EGFR変異肺癌; EGFR変異肺がん; RBM10; 薬剤耐性

第3世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬 (EGFR-TKI) であるOsimertinibは、EGFR遺伝子変異陽性肺癌 (EGFR肺癌)に対して奏効し、高い有効性を示す。しかしながら、当初から腫瘍が縮小しない、初期耐性も2-3割に認め、この原因解明と耐性克服が重要な課題である。申請者らはこれまでの検討により、EGFR肺癌患者でoncogeneであるEGFR変異のほかにco-mutationとしてRBM10遺伝子変異が7.6%で起こっていることをしめし、RBM10野生型でRBM10をknock outすることによりEGFR阻害薬によるアポトーシスが減弱することを明らかにした。また、逆にRBM10変異株ではRBM10のタンパク発現がなく、EGFR阻害薬の効果が低く、野生型RBM10を遺伝子導入して発現させることで効果が回復することを明らかにした。さらに臨床でのRBM10遺伝子変異共存症例でEGFR阻害薬のPFS、奏効率が有意に低いことも明らかにした。また、RBM10はアポトーシス関連遺伝子Bcl-xのスプライシングを制御しており、RBM10の欠損によりアポトーシス促進因子Bcl-xSのアポトーシス抵抗因子Bcl-xLへの比が低下することが明らかになった。そこで、Bcl-xL阻害薬をEGFR阻害薬に併用することで、上記細胞株における初期耐性を克服できることを示した(Nanjo S, et al. J Clin Invest. 2022)。また、RBM10変異はEGFRL858R変異で、del19変異より5倍多く共存していることが明らかになったため、EGFR肺癌、特にL858R変異での発がんへの関与について詳しく解析を進めている。

The third generation of EGFR gene expression inhibitors (EGFR-TKI) has been shown to be resistant to Osimertinib and EGFR gene heteropositive lung cancer (EGFR lung cancer). The initial stage of the disease is to reduce the size of the disease. The initial stage of the disease is to reduce the size of the disease. The initial stage of the disease is to reduce the size of the disease. The initial stage of the disease is to reduce the size of the disease. The applicant responded to this study by saying that EGFR co-mutation and RBM10 gene mutation in EGFR lung cancer patients were 7.6% and 7.6% respectively. RBM10 gene mutation and RBM10 gene mutation in EGFR lung cancer patients were 7.6% and 7.6% respectively. RBM10 mutant, RBM10 mutant, RBM10 In addition, the clinical RBM10 gene has different co-existing symptoms, and the PFS and effectiveness of EGFR inhibitors are intentionally low. RBM10 has a loss promotion factor Bcl-xS and a loss resistance factor Bcl-xL. The loss promotion factor Bcl-xS has a loss resistance factor Bcl-xL. A combination of EGFR and Bcl-xL inhibitors was used to overcome the initial tolerance of cell lines (Nanjo S, et al. J Clin Invest. 2022)。EGFRL858R is different from RBM10, del19 is different from EGFRL858R, del19 is different from EGFRL858R, del 19 is different from EGFRL858R.

项目成果

転移性EGFR変異肺がんにおいて併存するRBM10遺伝子変異によるEGFR-TKI阻害薬耐性

转移性 EGFR 突变型肺癌中共存 RBM10 基因突变导致 EGFR-TKI 抑制剂耐药

• 发表时间: 2021
• 作者: Zhang Bin;Liang Han;Liu Weiran;Zhou Xinlan;Qiao Sitan;Li Fuqiang;Tian Pengfei;Li Chenguang;Ma Yuchen;Zhang Hua;Zhang Zhenfa;Nanjo Shigeki;Russo Alessandro;Puig-Butille? Joan Anton;Wu Kui;Wang Changli;Zhao Xin;Yue Dongsheng;南條成輝;南條成輝;南條成輝;南條成輝;Shigeki Nanjo;南條成輝
• 通讯作者: 南條成輝

EGFR変異肺癌において併存するRBM10遺伝子変異によるEGFR-TKI耐性～なぜEGFR L858R変異に効きにくいのか～

EGFR突变肺癌因共存RBM10基因突变而产生EGFR-TKI耐药~为什么针对EGFR L858R突变效果较差~

• 发表时间: 2022
• 作者: Zhang Bin;Liang Han;Liu Weiran;Zhou Xinlan;Qiao Sitan;Li Fuqiang;Tian Pengfei;Li Chenguang;Ma Yuchen;Zhang Hua;Zhang Zhenfa;Nanjo Shigeki;Russo Alessandro;Puig-Butille? Joan Anton;Wu Kui;Wang Changli;Zhao Xin;Yue Dongsheng;南條成輝;南條成輝
• 通讯作者: 南條成輝

Deficiency of the splicing factor RBM10 limits EGFR inhibitor response in EGFR-mutant lung cancer.

• DOI: 10.1172/jci145099
• 发表时间: 2022-07-01
• 期刊: The Journal of clinical investigation
• 作者: Nanjo S;Wu W;Karachaliou N;Blakely CM;Suzuki J;Chou YT;Ali SM;Kerr DL;Olivas VR;Shue J;Rotow J;Mayekar MK;Haderk F;Chatterjee N;Urisman A;Yeo JC;Skanderup AJ;Tan AC;Tam WL;Arrieta O;Hosomichi K;Nishiyama A;Yano S;Kirichok Y;Tan DS;Rosell R;Okimoto RA;Bivona TG
• 通讯作者: Bivona TG

脳脊髄液腫瘍由来DNA(CSF-tDNA）を用いたEGFR変異肺がん中枢神経系転移における治療最適化

使用脑脊液肿瘤来源 DNA (CSF-tDNA) 优化 EGFR 突变型肺癌中枢神经系统转移的治疗

• 发表时间: 2023
• 作者: Zhang Bin;Liang Han;Liu Weiran;Zhou Xinlan;Qiao Sitan;Li Fuqiang;Tian Pengfei;Li Chenguang;Ma Yuchen;Zhang Hua;Zhang Zhenfa;Nanjo Shigeki;Russo Alessandro;Puig-Butille? Joan Anton;Wu Kui;Wang Changli;Zhao Xin;Yue Dongsheng;南條成輝
• 通讯作者: 南條成輝

EGFR 変異肺癌におけるRBM10遺伝子変異共存を通してみえてきた遺伝的な不均一性の克服 ～共存遺伝子による層別化と個別化治療～

EGFR突变型肺癌中RBM10基因突变的共存揭示了克服遗传异质性〜基于共存基因的分层和个体化治疗〜

• 发表时间: 2022
• 作者: Zhang Bin;Liang Han;Liu Weiran;Zhou Xinlan;Qiao Sitan;Li Fuqiang;Tian Pengfei;Li Chenguang;Ma Yuchen;Zhang Hua;Zhang Zhenfa;Nanjo Shigeki;Russo Alessandro;Puig-Butille? Joan Anton;Wu Kui;Wang Changli;Zhao Xin;Yue Dongsheng;南條成輝;南條成輝;南條成輝
• 通讯作者: 南條成輝