ヒストンメチル化酵素阻害による抗腫瘍効果とviral mimicryの解析
ヒストンメチル化酵素阻害による抗腫瘍効果とviral mimicryの解析
组蛋白甲基转移酶抑制的抗肿瘤作用和病毒模拟分析
批准号：
21K15556
负责人：
佐々木 基
金额：
$2.83万
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
中文摘要
翻译
昨年度に続き、ヒストンH3K27メチル化酵素（GSK126またはEPZ-6438）およびヒストンH3K9メチル化酵素G9a阻害剤（UNC0638またはUNC0642）の抗腫瘍効果をin vitroおよびin vivoで検証した。それぞれ単剤および併用（いずれも1 μM）で骨髄腫細胞を処理し、cell viabilityアッセイ、アポトーシスアッセイ、細胞周期アッセイにより増殖抑制効果を検証した。その結果、複数の細胞株においてGSK126・G9a単剤よりも両者の併用が高い増殖抑制効果を示した。また腫瘍細胞をGSK126・UNC0538で24時間処理し、免疫不全マウスの皮下に移植した結果、コントロール群と比較して顕著な腫瘍形成抑制効果が認められた。多発性骨髄腫臨床例におけるEZH2およびG9a（遺伝子名EHMT2）の発現の臨床病理的重要性を検証した。その結果、EZH2およびEHMT2の発現は正常形質細胞、MGUS、多発性骨髄腫の順に発現の上昇が認められた。またEZH2およびEHMT2の発現上昇は予後不良と相関した。これらの結果から、EZH2・EHMT2は多発性骨髄腫の進展や悪性化に関与することが示された。昨年度の研究では、EZH2・G9a阻害が骨髄腫細胞の遺伝子発現プロファイルに与える影響をマイクロアレイによって解析し、免疫応答およびインターフェロンシグナル関連遺伝子の発現誘導、ならびにMYCやIRF4など骨髄腫の生存に必要なシグナルに関わる遺伝子の発現低下を明らかにした。本年度は、IFIT1、IFI6、OAS3など多数のインターフェロン応答遺伝子がEZH2・G9a阻害により誘導されることを定量RT-PCRにより明らかにした。またJAK-STAT1シグナルが活性化されることをウエスタンブロット法などにより明らかにした。
英文摘要
昨年度に続き、ヒストンH3K27メチル化酵素（GSK126またはEPZ-6438）およびヒストンH3K9メチル化酵素G9a阻害剤（UNC0638またはUNC0642）の抗腫瘍効果をin vitroおよびin vivoで検証した。それぞれ単剤および併用（いずれも1 μM）で骨髄腫細胞を処理し、cell viabilityアッセイ、アポトーシスアッセイ、細胞周期アッセイにより増殖抑制効果を検証した。その結果、複数の細胞株においてGSK126・G9a単剤よりも両者の併用が高い増殖抑制効果を示した。また腫瘍細胞をGSK126・UNC0538で24時間処理し、免疫不全マウスの皮下に移植した結果、コントロール群と比較して顕著な腫瘍形成抑制効果が認められた。多発性骨髄腫臨床例におけるEZH2およびG9a（遺伝子名EHMT2）の発現の臨床病理的重要性を検証した。その結果、EZH2およびEHMT2の発現は正常形質細胞、MGUS、多発性骨髄腫の順に発現の上昇が認められた。またEZH2およびEHMT2の発現上昇は予後不良と相関した。これらの結果から、EZH2・EHMT2は多発性骨髄腫の進展や悪性化に関与することが示された。昨年度の研究では、EZH2・G9a阻害が骨髄腫細胞の遺伝子発現プロファイルに与える影響をマイクロアレイによって解析し、免疫応答およびインターフェロンシグナル関連遺伝子の発現誘導、ならびにMYCやIRF4など骨髄腫の生存に必要なシグナルに関わる遺伝子の発現低下を明らかにした。本年度は、IFIT1、IFI6、OAS3など多数のインターフェロン応答遺伝子がEZH2・G9a阻害により誘導されることを定量RT-PCRにより明らかにした。またJAK-STAT1シグナルが活性化されることをウエスタンブロット法などにより明らかにした。
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大腸粘膜の抑制的ヒストン修飾はCIMP陽性の大腸腫瘍リスクと相関する．
结肠粘膜中的抑制性组蛋白修饰与 CIMP 阳性结肠肿瘤的风险相关。
结肠粘膜中的抑制性组蛋白修饰与 CIMP 阳性结肠肿瘤的风险相关。
DOI：
--
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
--
作者：
[Thanyakorn Chalalai, Naganori Kamiyama, Shimpei Ariki, Sotaro Ozaka, Nozomi Sachi, Yomei Kagoshima, Ryu Okumura, Kiyoshi Takeda, Takashi Kobayashi, 山本英一郎，須藤豪太，久保俊之，原田拓，佐々木基，青木敬則，北嶋洋志，新沼猛，甲斐正広，山野泰穂，菅井有，仲瀬裕志，鈴木拓．]
通讯作者：
山本英一郎，須藤豪太，久保俊之，原田拓，佐々木基，青木敬則，北嶋洋志，新沼猛，甲斐正広，山野泰穂，菅井有，仲瀬裕志，鈴木拓．
エピジェネティック阻害剤のGIST細胞におけるエピゲノム修飾，遺伝子発現への影響の統合解析．
表观遗传抑制剂对 GIST 细胞表观基因组修饰和基因表达影响的综合分析。
表观遗传抑制剂对 GIST 细胞表观基因组修饰和基因表达影响的综合分析。
DOI：
--
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
--
作者：
[T. Warita, K. Ohtani, T. Ishikawa, Z. N. Oltvai, K. Warita, 吉戸文乃，須藤豪太，北嶋洋志，新沼猛，甲斐正広，原田拓，佐々木基，久保俊之，仲瀬裕志，菅井有，鈴木拓．]
通讯作者：
吉戸文乃，須藤豪太，北嶋洋志，新沼猛，甲斐正広，原田拓，佐々木基，久保俊之，仲瀬裕志，菅井有，鈴木拓．
DOI：
10.1038/s41420-020-00400-0
发表时间：
2021-01-12
期刊：
Cell death discovery
影响因子：
7
作者：
[Ishiguro K, Kitajima H, Niinuma T, Maruyama R, Nishiyama N, Ohtani H, Sudo G, Toyota M, Sasaki H, Yamamoto E, Kai M, Nakase H, Suzuki H]
通讯作者：
Suzuki H
新規頭頸部癌関連long non-coding RNAの同定と機能解析．
与头颈癌相关的新型长非编码RNA的鉴定和功能分析。
与头颈癌相关的新型长非编码RNA的鉴定和功能分析。
DOI：
--
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
--
作者：
[Shigeto H, Akiyama Y et al., Yagyu S, 新沼猛，北嶋洋志，畠中柚衣，関口翔平，萬顕，久保俊之，佐々木基，原田拓，甲斐正広，仲瀬裕志，鈴木拓．]
通讯作者：
新沼猛，北嶋洋志，畠中柚衣，関口翔平，萬顕，久保俊之，佐々木基，原田拓，甲斐正広，仲瀬裕志，鈴木拓．
DOT1L阻害は乳がん細胞のトランスクリプトームおよびエピゲノムシグネチャーを変化させる．
DOT1L 抑制改变乳腺癌细胞的转录组和表观基因组特征。
DOT1L 抑制改变乳腺癌细胞的转录组和表观基因组特征。
DOI：
--
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
--
作者：
[Ishiguro K, Kitajima H, Niinuma T, Maruyama R, Nishiyama N, Ohtani H, Sudo G, Toyota M, Sasaki H, Yamamoto E, Kai M, Nakase H, Suzuki H., 山本英一郎，須藤豪太，久保俊之，原田拓，佐々木基，青木敬則，北嶋洋志，新沼猛，甲斐正広，山野泰穂，菅井有，仲瀬裕志，鈴木拓．, 吉戸文乃，須藤豪太，北嶋洋志，新沼猛，甲斐正広，原田拓，佐々木基，久保俊之，仲瀬裕志，菅井有，鈴木拓．, 新沼猛，北嶋洋志，畠中柚衣，関口翔平，萬顕，久保俊之，佐々木基，原田拓，甲斐正広，仲瀬裕志，鈴木拓．, 鈴木拓，丸山玲緒，北嶋洋志，新沼猛，石黒一也，粂川昴平，吉戸文乃，佐々木基，山本英一郎，甲斐正広，仲瀬裕志．]
通讯作者：
鈴木拓，丸山玲緒，北嶋洋志，新沼猛，石黒一也，粂川昴平，吉戸文乃，佐々木基，山本英一郎，甲斐正広，仲瀬裕志．
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