胃癌における化学療法駆動性抗腫瘍免疫の解明と治療応用

阐明化疗驱动的抗肿瘤免疫及其在胃癌中的治疗应用

• 批准号: 21K15570
• 负责人: 安藤 陽平
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-12-19 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15570/
• 关键词: 胃癌; 化学療法; シングルセル遺伝子発現解析; 治療耐性化; 腫瘍微小環境; シングルセル解析; scRNA-seq; 免疫微小環境; 治療抵抗性

近年、胃癌においても免疫療法が標準的治療の一つとなり、胃癌における腫瘍微小環境(TME)の解明は進んでいる。しかし、未だに腫瘍微小環境(TME)の全容は解明されておらず、進行胃癌の予後は依然として不良である。本研究では、1細胞ごとの網羅的遺伝子発現解析を行うシングルセルRNAシーケシング(scRNA-seq)を用いて、化学療法によって誘導される腫瘍微小環境(TME)の変化に着目し、治療耐性化の機序解明を目的とした。当科で胃切除術を施行した胃癌症例から採取した腫瘍部と正常粘膜を対象とし、術前化学療法(NAC)の有無によって変化する免疫細胞とその機能的変化についてシングルセルRNAシーケシング(scRNA-seq)を用いて評価した。全9症例の統合解析を行った結果、術前化学療法(NAC)群でCD8陽性T細胞は殺細胞性が、疲弊化因子とともに変化していた。また、術前化学療法(NAC)群で腫瘍細胞と制御性T細胞の免疫抑制因子の変動をみとめた。以上から、胃癌に対する化学療法によって、腫瘍微小環境(TME)における免疫原性が変化すると同時に、腫瘍は免疫回避機構として免疫抑制環境を変化させていくことが示唆され、それが治療耐性化の機序の一つである可能性が考えられた。シングルセルRNAシーケシング(scRNA-seq)による解析は進行中であり、引き続き解析を行うとともに、今後、本研究で明らかになった免疫抑制因子を標的とした免疫療法やその免疫療法との併用に最適な化学療法についてマウスモデルで検討する。

近年来，免疫疗法已成为胃癌的标准治疗方法之一，并且在胃癌中阐明肿瘤微环境（TME）。但是，尚未完全了解肿瘤微环境（TME）的全部范围，晚期胃癌的预后仍然很差。在这项研究中，我们专注于使用单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ）诱导的化学疗法诱导的肿瘤微环境（TME）的变化，该化疗对每个细胞进行了全面的基因表达分析，旨在阐明治疗耐药性的机制。使用单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ）评估了从胃癌病例中收集的肿瘤区域和正常的粘膜，用于随着术前化疗（NAC）的存在或不存在而改变的免疫细胞。在对所有九种病例进行了全面分析后，用疲劳因子改变了术前化疗（NAC）组中的CD8阳性T细胞。我们还观察到术前化疗（NAC）组中肿瘤细胞和调节性T细胞免疫抑制因子的变化。从以上，建议胃癌的化学疗法改变了肿瘤微环境（TME）的免疫原性，同时还改变了免疫抑制环境作为一种免疫逃避机制，并且认为这可能是治疗耐药性的机制之一。目前使用单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ）进行分析，将继续进行分析，将来我们将在小鼠模型中调查本研究中揭示的最佳化学疗法靶向免疫抑制因子，以及与免疫疗法结合使用的最佳化学疗法。