AXL活性の制御による骨髄異形成症候群の病態解明及び新たな治療戦略

骨髄は全身を巡る血液細胞を産生する重要な造血組織である。骨髄異形成症候群（MDS）は骨髄中に生じた異常造血細胞が増加して正常造血が抑制された結果として起こる後天性の造血障害で、臨床的には貧血・血球減少から骨髄不全に陥る一方、しばしば急性骨髄性白血病（AML）へ移行する予後不良の骨髄疾患である。主に中高齢者が罹患し、人口の高齢化に伴い次第に増加しつつある疾患だが、造血幹細胞移植以外に根治的な治療法がなく、新規治療戦略が世界的に模索されている現状である。AXLは受容体チロシンキナーゼで、様々な組織で広く発現しており、薬剤耐性の誘導・アポトーシス細胞のクリアランス・免疫反応の負の制御など多様な機能を有している。AXLは、血液腫瘍を含む様々な癌で過剰発現しており、その発現量は生存率の低さと相関しているとの報告もある。近年、AXLの活性化は様々な癌細胞において薬剤耐性を引き起こすことが明らかにされるなど癌の新規治療標的として注目されている。前年度までに、AXL阻害剤（TP-0903）がMDS細胞株において、細胞増殖経路の阻害およびDNA損傷によるG2/M期停止によって細胞死を誘導することを明らかにした。今年度は、シグナル経路の誘導は、AXL と他の受容体チロシンキナーゼとの協同作用により誘導されていることを示した。また細胞周期調節因子の免疫染色では、薬剤処理により染色体不安定性や異数性が認められ、細胞分裂の制御不能を引き起こしていることが示唆された。

骨髄は全身を巡る血液細胞を産生する重要な造血組織である。骨髄異形成症候群（MDS）は骨髄中に生じた異常造血細胞が増加して正常造血が抑制された結果として起こる後天性の造血障害で、臨床的には貧血・血球減少から骨髄不全に陥る一方、しばしば急性骨髄性白血病（AML）へ移行する予後不良の骨髄疾患である。主に中高齢者が罹患し、人口の高齢化に伴い次第に増加しつつある疾患だが、造血幹細胞移植以外に根治的な治療法がなく、新規治療戦略が世界的に模索されている現状である。AXLは受容体チロシンキナーゼで、様々な組織で広く発現しており、薬剤耐性の誘導・アポトーシス細胞のクリアランス・免疫反応の負の制御など多様な機能を有している。AXLは、血液腫瘍を含む様々な癌で過剰発現しており、その発現量は生存率の低さと相関しているとの報告もある。近年、AXLの活性化は様々な癌細胞において薬剤耐性を引き起こすことが明らかにされるなど癌の新規治療標的として注目されている。前年度までに、AXL阻害剤（TP-0903）がMDS細胞株において、細胞増殖経路の阻害およびDNA損傷によるG2/M期停止によって細胞死を誘導することを明らかにした。今年度は、シグナル経路の誘導は、AXL と他の受容体チロシンキナーゼとの協同作用により誘導されていることを示した。また細胞周期調節因子の免疫染色では、薬剤処理により染色体不安定性や異数性が認められ、細胞分裂の制御不能を引き起こしていることが示唆された。