末梢血トランスクリプトームの外れ値解析：エクソーム解析の限界を超えるアプローチ

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従来のエクソーム解析ではゲノム構造異常やスプライシング異常の検出は困難で、その克服が課題であった。末梢血に発現しているトランスクリプトームに着目し、網羅的な転写産物の質的・量的検出により、これらを惹起するゲノム異常を特定することを目的とした研究である。昨年同定したSpliceAIの有効なカットオフ値＝0.7というデータを活かして、本年度は①RNA解析でPTEN遺伝子のdeep intronバリアントを検出した。患者はタンパク漏出性胃腸症・難治性腹水を伴う患者でありCowden症候群と診断した。この研究は診断のつかない新生児・乳児に対して適切な診断を付けることで適切な管理に結びつけるためのものであり、本結果も患者の医療管理に有益な情報となった。②WDR45遺伝子の深部イントロン変異によって生じている脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患（Neurodegeneration with brain iron accumulation: NBIA)について、RNA解析を行った結果、偽エクソン形成を伴う、異常なトランスクリプトが生成されていた。偽エクソン形成を正常なスプライシングへ誘導する手法として、アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)が知られており、本症例に対する検討を行った。本患者の変異に対して作成した、特異的なASOを変異を導入した神経細胞に導入した結果、治療効果の期待されるASOを同定することができた。