新規SNPに基づくSGLT2阻害薬によるNASH個別化医療の開発

使用基于新型 SNP 的 SGLT2 抑制剂开发 NASH 个性化医疗

• 批准号: 21K15914
• 负责人: 中嶋 駿介
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Asahikawa Medical College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15914/
• 关键词: NASH; STAT3; PTPRD; Dapagliflozin; NAFLD; 肝線維化; SGLT2阻害薬; SNP; PTPTD

申請者はこれまでにNASH病態に関わる一塩基多型（SNP）として新規のPTPRD rs35929428を同定し、その機能として肝細胞におけるSTAT3の脱リン酸化を亢進する ことで肝線維化進展に関与することを見出し、NASHとSTAT3の関連を報告してきた。NASH治療薬として糖尿病治療薬であるSGLT2阻害薬(SGLT2i) が注目されているが、臨床においてnon-responderを経験する。またSGLT2iとSTAT3の関連を示唆する報告もされており、SGLT2iには多様な作用が認められる。ヒト肝癌細胞株であるHuh-7にヒト野生型PTPRD、変異型PTPRD R995Cをコードする発現ベクターを導入し細胞株を樹立した(Huh7-WT/Huh7-R995C)。それぞれにパルミチン酸を添加し脂肪化肝細胞モデルを作成の後、SGLT2iであるdapagliflozinの脂肪肝改善効果を脂肪染色にて検討した。結果、Huh7-R995Cにおいてdapagliflozinの脂肪肝改善効果が減弱している可能性が示唆された。

The applicant reported on the association between NASH and STAT3 in the development of NASH pathologies, the identification of SNP, the identification of PTPRD rs35929428, and the enhancement of STAT3 decarboxylation in hepatocytes. NASH therapy and diabetes therapy are important for SGLT2 inhibitors (SGLT2i) and non-responders in clinical settings. In addition, the relationship between SGLT2i and STAT3 has been reported, and SGLT2i has multiple roles to play. Hepatocarcinoma cell line Huh7-WT/Huh7-R995C was introduced into the cell line Huh7-WT/Huh7-R995C. After the fatty liver cells were prepared by adding fatty acids, SGLT2i improved the fatty liver cells by fat staining. Results: The possibility of Huh7-R995C reducing the effect of dapagliflozin on fatty liver was also demonstrated.