Mechanism of cholangiocarcinogenesis via hepato-cholangiocyte differentiation and conversion by non-classical NF-KB pathway

非经典NF-KB途径肝胆管细胞分化和转化导致胆管癌发生的机制

• 批准号: 21K15998
• 负责人: 塩出 悠登
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15998/
• 关键词: 肝内胆管癌; TRAF3; NIK; PTEN; 分化転換; 肝癌

本研究では本年度で以下のことを明らかにした。 まずTraf3遺伝子が肝細胞から胆管細胞への分化転換に与える影響を肝癌細胞を用いて検討した。肝癌細胞株HepG2を用い、siRNA法でTraf3を抑制すると、肝細胞マーカーの発現抑制と胆管細胞マーカーの発現亢進を認めた。初代培養ヒト肝細胞株でも同様の結果を得た。また、細胞増殖能をIncuCyteを用いて検討したところ、肝癌細胞株HepG2でTraf3を抑制すると細胞増殖能が亢進することがわかった。以上の結果は肝細胞でTraf3が抑制されることで、肝細胞から増殖性の胆管細胞へと分化転換することを示唆するものであった。また我々は本現象における実行因子として非古典的Nf-KB経路でTraf3の下流に存在するNIKに着目した。実際に、肝細胞株・肝癌細胞株でTraf3を抑制するとNIKの発現が亢進し、Traf3を欠損したマウスではNIKの発現が高いということがわかった。また、肝細胞・肝癌細胞でTraf3を抑制したときに起こる胆管細胞への分化転換や細胞増殖の亢進は、NIKを阻害することで抑制されることがわかった。次にNIKの肝内胆管癌の治療ターゲットとしての有用性を検討するため、以下の実験を行った。肝内胆管癌細胞株でsiRNA法でNIKを抑制したところ、細胞増殖能が低下した。阻害剤を用いてNIKを抑制しても同様の結果が得られた。次に、肝内胆管癌細胞を免疫不全マウスに移植し、NIK阻害剤で治療を行ったところ、NIK阻害剤で治療した個体では腫瘍サイズの有意な縮小が得られた。shRNA法を用いてNIKを抑制した肝内胆管癌細胞株を作成し、同様に免疫不全マウスに移植したところ、対象群と比較して有意な腫瘍縮小が得られた。以上の結果から、NIKは肝内胆管癌の新たな治療ターゲットになりうると考えた。

This study is based on the following results: Traf3 gene expression in liver cells, bile duct cells and differentiation and its effects on liver cancer cells HepG2 cells were identified by siRNA to inhibit the development of TRAF3, hepatocytes and bile duct cells. The same results were obtained for primary cultured hepatocytes. Cell proliferation was inhibited by IncuCyte, HepG2, Traf3, HepG2, HepG2, HepG3, HepG3, HepG2, HepG3, HepG4, HepG3, HepG3, HepG2, HepG3, HepG4, HepG2, HepG3, HepG4, HepG3, HepG2, HepG3, HepG4, HepG3, HepG3, HepG4, HepG3, HepG4, HepG2, HepG3, HepG4, HepG4, HepG3, HepG4, HepG4, These results indicate that the growth of hepatocytes and the differentiation of bile duct cells are inhibited. This phenomenon is caused by the existence of a non-classical Nf-KB loop and a downstream NIK loop. In fact, the expression of NIK in liver cell lines and liver cancer cell lines is increased due to the inhibition of Traf3, and the expression of NIK is increased due to the deficiency of Traf3. The inhibition of TRAF3 in liver cells and hepatoma cells, the proliferation of cholangiocytes and NIK, and the inhibition of TRAF3 in liver cells and hepatoma cells. The following is an overview of the usefulness of NIK in the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma. Inhibition of NIK by siRNA in intrahepatic cholangiocarcinoma cell lines and reduction of cell proliferation The results of the NIK test are as follows: For example, if the tumor size is small, the tumor size may be reduced. shRNA was used to inhibit the proliferation of intrahepatic cholangiocarcinoma cells. The above results show that NIK is a new treatment for intrahepatic cholangiocarcinoma.

项目成果

成熟肝細胞の分化転換抑制用組成物

抑制成熟肝细胞转分化的组合物

• 发表时间: 2021

希少がんである肝内胆管がんの新たな発症機序を解明 ～治療標的の同定により新規薬剤開発に期待～

阐明罕见癌症肝内胆管癌的新发病机制 - 通过确定治疗靶点对新药开发的期望 -

Inactivation of Traf3 promotes intrahepatic cholangiocarcinoma development via hepatocyte transdifferentiation

Traf3失活通过肝细胞转分化促进肝内胆管癌的发展

• 发表时间: 2021
• 作者: Shiode Yuto;Kodama Takahiro;Shigeno Satoshi;Murai Kazuhiro;Tanaka Satoshi;Newberg Justin Y.;Kondo Jumpei;Kobayashi Shogo;Yamada Ryoko;Hikita Hayato;Sakamori Ryotaro;Suemizu Hiroshi;Tatsumi Tomohide;Eguchi Hidetoshi;Jenkins Nancy A.;Copeland Neal G.;Takeha;Yuto Shiode;Yuto Shiode;塩出 悠登;Yuto Shiode
• 通讯作者: Yuto Shiode

Inactivation of Traf3 Promotes Intrahepatic Cholangiocarcinoma Development via Hepatocyte Trans-differentiation

Traf3失活通过肝细胞转分化促进肝内胆管癌的发展

• 发表时间: 2021
• 作者: Shiode Yuto;Kodama Takahiro;Shigeno Satoshi;Murai Kazuhiro;Tanaka Satoshi;Newberg Justin Y.;Kondo Jumpei;Kobayashi Shogo;Yamada Ryoko;Hikita Hayato;Sakamori Ryotaro;Suemizu Hiroshi;Tatsumi Tomohide;Eguchi Hidetoshi;Jenkins Nancy A.;Copeland Neal G.;Takeha;Yuto Shiode
• 通讯作者: Yuto Shiode

Traf3による肝細胞分化転換を介した肝内胆管癌発症機構の解明

Traf3介导的肝细胞转分化介导的肝内胆管癌发生机制的阐明

• 发表时间: 2021
• 作者: Shiode Yuto;Kodama Takahiro;Shigeno Satoshi;Murai Kazuhiro;Tanaka Satoshi;Newberg Justin Y.;Kondo Jumpei;Kobayashi Shogo;Yamada Ryoko;Hikita Hayato;Sakamori Ryotaro;Suemizu Hiroshi;Tatsumi Tomohide;Eguchi Hidetoshi;Jenkins Nancy A.;Copeland Neal G.;Takeha;Yuto Shiode;Yuto Shiode;塩出 悠登;Yuto Shiode;塩出 悠登
• 通讯作者: 塩出 悠登