加齢による肝線維化進展促進に関わる新たな因子の同定とその分子学的メカニズム

CHI3L1の肝線維化に対する分子学的機序を解明する目的で、肝線維化の中心的役割を果たす肝星細胞に対する直接的作用の検討を行った。Primaryのヒト肝星細胞（HHSteC）および肝星細胞株であるLX-2を用い、組換え体CHI3L1蛋白を培養液に添加して培養し、細胞増殖や肝線維化マーカーの変化を解析した。CHI3L1を添加して培養を行うと、対照群と比較して有意に肝星細胞の細胞増殖が促進されていた。Ki67染色を行ったところ、CHI3L1刺激群ではKi67陽性細胞数が有意に上昇しており、細胞増殖の促進が裏付けられた。次にRT-PCRなどを用いて肝星細胞の活性化マーカーであるαSMA、COL1A1、TGF-B1などの発現を見てみると、CHI3L1は有意にαSMAやCOL1A1の発現を上昇させた。一方で、TGF-B1の発現は有意差がみられなかった。このことから、CHI3L1による肝線維化促進には古典的にその作用が確立されているTGF-B1 signalingとは独立したpathwayが関連していると考えられた。CHI3L1は、哺乳類における役割がいまだ十分に同定されておらず、結合するreceptorについても確立された報告は少ない。そこで、肝星細胞におけるCHI3L1のreceptorについて検索を行うこととした。その結果、マクロファージなどの細胞において発現が認められるIL-13 receptor α2 (IL-13Ra2)が肝星細胞に発現しており、このreceptorは肝星細胞の活性化に伴って、細胞表面に発現してくることが確認された。IL-13Ra2を介したsignalingはこれまでの報告で肝星細胞の活性化を促進し、肝線維化進展に関与していることが報告されており、肝星細胞におけるCHI3L1の直接的作用はこの系を介した作用であることが明らかとなった。これらの結果から、CHI3L1は年齢により促進される肝線維化進展の増悪因子であることが示唆された。

CHI3L1の肝線維化に対する分子学的機序を解明する目的で、肝線維化の中心的役割を果たす肝星細胞に対する直接的作用の検討を行った。Primaryのヒト肝星細胞（HHSteC）および肝星細胞株であるLX-2を用い、組換え体CHI3L1蛋白を培養液に添加して培養し、細胞増殖や肝線維化マーカーの変化を解析した。CHI3L1を添加して培養を行うと、対照群と比較して有意に肝星細胞の細胞増殖が促進されていた。Ki67染色を行ったところ、CHI3L1刺激群ではKi67陽性細胞数が有意に上昇しており、細胞増殖の促進が裏付けられた。次にRT-PCRなどを用いて肝星細胞の活性化マーカーであるαSMA、COL1A1、TGF-B1などの発現を見てみると、CHI3L1は有意にαSMAやCOL1A1の発現を上昇させた。一方で、TGF-B1の発現は有意差がみられなかった。このことから、CHI3L1による肝線維化促進には古典的にその作用が確立されているTGF-B1 signalingとは独立したpathwayが関連していると考えられた。CHI3L1は、哺乳類における役割がいまだ十分に同定されておらず、結合するreceptorについても確立された報告は少ない。そこで、肝星細胞におけるCHI3L1のreceptorについて検索を行うこととした。その結果、マクロファージなどの細胞において発現が認められるIL-13 receptor α2 (IL-13Ra2)が肝星細胞に発現しており、このreceptorは肝星細胞の活性化に伴って、細胞表面に発現してくることが確認された。IL-13Ra2を介したsignalingはこれまでの報告で肝星細胞の活性化を促進し、肝線維化進展に関与していることが報告されており、肝星細胞におけるCHI3L1の直接的作用はこの系を介した作用であることが明らかとなった。これらの結果から、CHI3L1は年齢により促進される肝線維化進展の増悪因子であることが示唆された。