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加齢による肝線維化進展促進に関わる新たな因子の同定とその分子学的メカニズム

促进衰老肝纤维化进展的新因子的鉴定及其分子机制

基本信息

批准号：
21K15983
负责人：
西村典久
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Nara Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15983/
关键词：
CHI3L1 肝星細胞肝線維化加齢性変化肝細胞

项目摘要

CHI3L1の肝線維化に対する分子学的機序を解明する目的で、肝線維化の中心的役割を果たす肝星細胞に対する直接的作用の検討を行った。Primaryのヒト肝星細胞（HHSteC）および肝星細胞株であるLX-2を用い、組換え体CHI3L1蛋白を培養液に添加して培養し、細胞増殖や肝線維化マーカーの変化を解析した。CHI3L1を添加して培養を行うと、対照群と比較して有意に肝星細胞の細胞増殖が促進されていた。Ki67染色を行ったところ、CHI3L1刺激群ではKi67陽性細胞数が有意に上昇しており、細胞増殖の促進が裏付けられた。次にRT-PCRなどを用いて肝星細胞の活性化マーカーであるαSMA、COL1A1、TGF-B1などの発現を見てみると、CHI3L1は有意にαSMAやCOL1A1の発現を上昇させた。一方で、TGF-B1の発現は有意差がみられなかった。このことから、CHI3L1による肝線維化促進には古典的にその作用が確立されているTGF-B1 signalingとは独立したpathwayが関連していると考えられた。CHI3L1は、哺乳類における役割がいまだ十分に同定されておらず、結合するreceptorについても確立された報告は少ない。そこで、肝星細胞におけるCHI3L1のreceptorについて検索を行うこととした。その結果、マクロファージなどの細胞において発現が認められるIL-13 receptor α2 (IL-13Ra2)が肝星細胞に発現しており、このreceptorは肝星細胞の活性化に伴って、細胞表面に発現してくることが確認された。IL-13Ra2を介したsignalingはこれまでの報告で肝星細胞の活性化を促進し、肝線維化進展に関与していることが報告されており、肝星細胞におけるCHI3L1の直接的作用はこの系を介した作用であることが明らかとなった。これらの結果から、CHI3L1は年齢により促進される肝線維化進展の増悪因子であることが示唆された。

To clarify the molecular mechanism of CHI3L1 in liver maintenance, and to investigate the direct role of CHI3L1 in liver maintenance. Primary Hepatic Stellate Cells (HHSteC) and Hepatic Stellate Cell Lines (HHStellate Cell Lines): LX-2, CHI3L1, CHI3L3, CHI3L1, CHI3L3, CHI3L3, CHI3L1 was added to the culture medium to promote proliferation of hepatocytes. Ki67 staining and CHI3L1 stimulation groups were found to increase the number of Ki67-positive cells. Next, RT-PCR was used to activate hepatic stellate cells. αSMA, COL1A1 and TGF-B1 were detected. CHI3L1 was used to increase αSMA and COL1A1. A side, TGF-B1 and the development of the intention to differ. CHI3L1 is a classical pathway. CHI3L1 is a mammalian receptor that is very stable and binding to the receptor. CHI3L1 receptor is the most important receptor for hepatic stellate cells. The results showed that IL-13 receptor α2 (IL-13Ra2) was found in hepatic stellate cells, and the receptor was found in activated hepatic stellate cells and on the cell surface. IL-13Ra2 mediated signaling is reported to promote the activation of hepatic stellate cells and the direct role of CHI3L1 in hepatic stellate cells. CHI3L1 is the first to promote the development of liver function.