肝星細胞脱活性化を誘発する細胞内シグナルを標的とする肝線維化治療に向けた基盤研究

针对诱导肝星状细胞失活的细胞内信号的肝纤维化治疗的基础研究

• 批准号: 22KJ2582
• 负责人: 大岡 央
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: University of Shizuoka
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2582/
• 关键词: 肝線維化; 肝星細胞; 細胞内シグナル伝達; 低分子化合物; 構造活性相関

肝線維化とは肝臓内にコラーゲンが過剰に蓄積した状態であり、肝線維化が進行した肝臓では肝疾患が不可逆的に進行してしまうため、肝線維化の予防・治療法 の開発が強く望まれている。肝星細胞(HSC)は肝臓に存在する細胞の1つで、肝臓が傷害を受けると活性化し、コラーゲンの産生が顕著に増大するため、肝線維化の原因細胞であると考えられている。しかしながら、未だHSCを標的とした肝線維化治療薬は存在しない。本研究では、先行研究においてHSCの活性化抑制作用を有することが示された粘菌由来低分子化合物DIF-1を用いて、新規肝線維化治療薬開発の基盤的知見を得ることを目指している。本年度は、DIF-1構造類似体を用いた構造活性相関解析、および化合物データベースを用いたDIF-1標的タンパク質の推定を行った。ヒト由来肝星細胞株LX-2細胞および計14種類のDIF-1構造類似体を用いた構造活性相関解析を行った。TGF-β1の処置によりLX-2細胞を活性化させ、その後DIF-1およびDIF-1構造類似体を処置した。HSC活性化マーカーであるI型コラーゲンα1の発現量を定量することで、各化合物のHSC脱活性化能を評価した。その結果、DIF-1と同程度のHSC脱活性化能を有する8種のDIF-1構造類似体（Active群）および脱活性化能が減弱する6種のDIF-1構造類似体（Inactive群）を同定した。この結果からDIF-1のファーマコフォアを同定した。また、化合物データベースChEMBLに収載されている約190万種の低分子化合物とDIF-1構造類似体の類似度を計算することでDIF-1およびActive群に類似し、かつInactive群に類似しない低分子化合物を同定した。これらの低分子化合物の標的タンパク質情報から複数のDIF-1標的タンパク質候補を推定した。

Within a routine liver line dimensions と は liver に コ ラ ー ゲ ン が through turning に accumulation し た state で あ り, liver line d が for し た routine liver で は が irreversible に for liver disease し て し ま う た め, liver line d の の open to prevention, therapy 発 が looking strong く ま れ て い る. Liver astrocyte (HSC) is crucial は liver に す る cells の 1 つ で routine, liver が hurt を are け る と activeness し, コ ラ ー ゲ ン の produce が 顕 に raised large す る た め, liver cell line d processs の reasons で あ る と exam え ら れ て い る. <s:1> と ながら, と と た た liver line maintenance therapy drugs not marked with だHSCを are present with <s:1> な な. This study で は, leading research に お い て HSC の activeness inhibition を have す る こ と が shown さ れ た slime mold を DIF - 1 origin of low molecular compounds with い て, new rules on liver line d treatment 薬 open 発 の base plate of knowledge を る こ と を refers し て い る. This year は, DIF - 1 structure similar body を い た tectonic active phase masato parsing, お よ び compound デ ー タ ベ ー ス を with い た DIF - 1 mark タ ン パ ク qualitative の presumption を line っ た. Youdaoplaceholder0 14 types of <s:1> DIF-1 structural analogues were calculated from the hepatic astrocyte line LX-2 cells および を the structural activity correlation was used to analyze the を rows った. TGF - beta 1 の 処 buy に よ り を LX - 2 cells activeness さ せ, そ の DIF - 1 お よ び DIF - 1 structure similar body を 処 buy し た. HSC activation マ ー カ ー で あ る type I コ ラ ー ゲ ン alpha 1 の 発 now quantity を quantitative す る こ と で, each compound の HSC activation can off を review 価 し た. と そ の results, DIF - 1 with degree の HSC activation can を off す る eight の structure similar to DIF - 1 (Active) お よ び can take off the activeness が abate す る six の DIF - 1 body (Inactive) group have similar structures を be し た. The <s:1> <s:1> result た らDIF-1 ファ ファ ファ コフォアを コフォアを コフォアを コフォアを コフォアを is the same as <s:1> た. ま た, compound デ ー タ ベ ー ス ChEMBL に 収 load さ れ て い る about 1.9 million kinds of の low molecular compound と structure similar body の similar DIF - 1 degrees を computing す る こ と で DIF - 1 お よ び Active group of similar し に, か つ Inactive group に similar し な い を low molecular compounds with fixed し た. Youdaoplaceholder6 れら <s:1> low-molecular-weight compound <e:1> target タ パ パ パ elemental information ら ら plural <s:1> DIF-1 target タ パ パ パ elemental candidate を presumed た た.

项目成果

肝障害ex vivoモデルを用いた創薬スクリーニング系の構築

利用肝损伤离体模型构建药物发现筛选系统

• 发表时间: 2022
• 作者: 高橋亮汰;山口桃生;森野純鈴;岡部麿幸;大岡央;石川智久
• 通讯作者: 石川智久

抗肝線維化作用を有する低分子化合物の標的分子の探索

寻找具有抗肝纤维化作用的低分子化合物靶分子

• 发表时间: 2023
• 作者: 大岡央;山口桃生;長澤柚希;山下賢二;本橋南奈実;齊藤真也;濱島義隆;石川智久
• 通讯作者: 石川智久

構造活性相関をベースとした肝線維化治療標的分子の探索

基于构效关系寻找肝纤维化治疗靶分子

• 发表时间: 2023
• 作者: 山口桃生;大岡央;石川智久
• 通讯作者: 石川智久

アルギニンメチル基転移酵素PRMT5は肝線維化を促進性に制御する

精氨酸甲基转移酶PRMT5促进肝纤维化

• 发表时间: 2022
• 作者: 山下日菜子;山口桃生;刀坂泰史;大岡央;森本達也;石川智久
• 通讯作者: 石川智久

肝線維化治療薬開発に向けた肝星細胞形質転換シグナル制御の新展開

肝星状细胞转化信号调控新进展助力肝纤维化治疗药物研发

• 发表时间: 2022
• 作者: 大岡央;山口桃生;齊藤真也;石川智久
• 通讯作者: 石川智久