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肝星細胞脱活性化を誘発する細胞内シグナルを標的とする肝線維化治療に向けた基盤研究

针对诱导肝星状细胞失活的细胞内信号的肝纤维化治疗的基础研究

基本信息

批准号：
22KJ2582
负责人：
大岡央
金额：
$ 1.41万
依托单位：
University of Shizuoka
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

肝線維化とは肝臓内にコラーゲンが過剰に蓄積した状態であり、肝線維化が進行した肝臓では肝疾患が不可逆的に進行してしまうため、肝線維化の予防・治療法の開発が強く望まれている。肝星細胞(HSC)は肝臓に存在する細胞の1つで、肝臓が傷害を受けると活性化し、コラーゲンの産生が顕著に増大するため、肝線維化の原因細胞であると考えられている。しかしながら、未だHSCを標的とした肝線維化治療薬は存在しない。本研究では、先行研究においてHSCの活性化抑制作用を有することが示された粘菌由来低分子化合物DIF-1を用いて、新規肝線維化治療薬開発の基盤的知見を得ることを目指している。本年度は、DIF-1構造類似体を用いた構造活性相関解析、および化合物データベースを用いたDIF-1標的タンパク質の推定を行った。ヒト由来肝星細胞株LX-2細胞および計14種類のDIF-1構造類似体を用いた構造活性相関解析を行った。TGF-β1の処置によりLX-2細胞を活性化させ、その後DIF-1およびDIF-1構造類似体を処置した。HSC活性化マーカーであるI型コラーゲンα1の発現量を定量することで、各化合物のHSC脱活性化能を評価した。その結果、DIF-1と同程度のHSC脱活性化能を有する8種のDIF-1構造類似体（Active群）および脱活性化能が減弱する6種のDIF-1構造類似体（Inactive群）を同定した。この結果からDIF-1のファーマコフォアを同定した。また、化合物データベースChEMBLに収載されている約190万種の低分子化合物とDIF-1構造類似体の類似度を計算することでDIF-1およびActive群に類似し、かつInactive群に類似しない低分子化合物を同定した。これらの低分子化合物の標的タンパク質情報から複数のDIF-1標的タンパク質候補を推定した。

Liver maintenance is in progress, liver disease is irreversible, liver maintenance is in progress, prevention and treatment of liver disease is highly desirable. Hepatic stellate cells (HSC) are the first cells to exist in the liver, the first cells to be activated, the second cells to be activated, the third cells to be produced, the third cells to be activated, the fourth cells to be activated, the HSC is not targeted for liver maintenance treatment. This study is aimed to investigate the inhibitory effect of HSC activation on myxomycetes and to provide insights into the use of DIF-1, a low-molecular-weight compound derived from myxomycetes, and the development of a novel liver maintenance therapy. This year, DIF-1 structural analogues were used for structural activity correlation analysis, and the quality of DIF-1 was estimated. The structure activity correlation analysis of 14 DIF-1 construct analogues derived from hepatic stellate cell line LX-2 was performed. TGF-β1 activation in LX-2 cells and subsequent treatment of DIF-1 and DIF-1 construct analogs HSC activation and inactivation activities were evaluated for each compound. As a result, 8 DIF-1 structural analogues (Active group) and 6 DIF-1 structural analogues (Inactive group) with the same degree of HSC deactivation energy were equally determined. The results of this study are as follows: DIF-1 About 1.9 million low molecular weight compounds and DIF-1 structural analogues were listed in the ChEMBL. The similarity between DIF-1 and Active group was calculated. The quality information of the low molecular weight compound is estimated by the quality candidate of the DIF-1 standard.