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肝星細胞脱活性化を誘発する細胞内シグナルを標的とする肝線維化治療に向けた基盤研究

针对诱导肝星状细胞失活的细胞内信号的肝纤维化治疗的基础研究

基本信息

批准号：
22KJ2582
负责人：
大岡央
金额：
$ 1.41万
依托单位：
University of Shizuoka
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

肝線維化とは肝臓内にコラーゲンが過剰に蓄積した状態であり、肝線維化が進行した肝臓では肝疾患が不可逆的に進行してしまうため、肝線維化の予防・治療法の開発が強く望まれている。肝星細胞(HSC)は肝臓に存在する細胞の1つで、肝臓が傷害を受けると活性化し、コラーゲンの産生が顕著に増大するため、肝線維化の原因細胞であると考えられている。しかしながら、未だHSCを標的とした肝線維化治療薬は存在しない。本研究では、先行研究においてHSCの活性化抑制作用を有することが示された粘菌由来低分子化合物DIF-1を用いて、新規肝線維化治療薬開発の基盤的知見を得ることを目指している。本年度は、DIF-1構造類似体を用いた構造活性相関解析、および化合物データベースを用いたDIF-1標的タンパク質の推定を行った。ヒト由来肝星細胞株LX-2細胞および計14種類のDIF-1構造類似体を用いた構造活性相関解析を行った。TGF-β1の処置によりLX-2細胞を活性化させ、その後DIF-1およびDIF-1構造類似体を処置した。HSC活性化マーカーであるI型コラーゲンα1の発現量を定量することで、各化合物のHSC脱活性化能を評価した。その結果、DIF-1と同程度のHSC脱活性化能を有する8種のDIF-1構造類似体（Active群）および脱活性化能が減弱する6種のDIF-1構造類似体（Inactive群）を同定した。この結果からDIF-1のファーマコフォアを同定した。また、化合物データベースChEMBLに収載されている約190万種の低分子化合物とDIF-1構造類似体の類似度を計算することでDIF-1およびActive群に類似し、かつInactive群に類似しない低分子化合物を同定した。これらの低分子化合物の標的タンパク質情報から複数のDIF-1標的タンパク質候補を推定した。

Liver line dimensionalization is progressing in the state of accumulation in the liver, and liver line dimensionalization is in progress. Preventive and therapeutic methods for irreversible hepatic disease and hepatic cord damageの开発が强く王まれている. Hepatic stellate cells (HSC) are the only cells that exist in the liver, and the liver cells are damaged and activated. The cause of the growth of the コラーゲンのが顕旗大するため and the liver line dimensionalization is the cause of the cell であると考えられている. There is no liver line dimensional therapy for liver line dimensional therapy that has not been targeted by HSC. This study is a preliminary study on the inhibitory effect of HSC activation on the low molecular weight molecules derived from slime mold. Compound DIF-1 is used for the treatment of new liver line dimensional changes, and the knowledge of the base of the disease is known. This year, analysis of the structure and activity of the DIF-1 structural analogue, and the presumed quality of the DIF-1 target compound, DIF-1.ヒトThe liver stellate cell line LX-2 cells were derived and 14 types of DIF-1 structural analogues were calculated and analyzed using いたstructure activity correlation analysis. TGF-β1 is used to activate LX-2 cells, and DIF-1 is used to treat DIF-1 structural analogues. The HSC activation function of the type I type コラーゲンα1の発quantification was measured, and the HSC deactivation energy of each compound was evaluated. As a result, the HSC deactivation energy of DIF-1 is the same as that of 8 kinds of DIF-1 structural analogs (Active group), and the deactivation energy of DIF-1 is weakened, and the same degree of deactivation energy of 6 kinds of DIF-1 structural analogs (Inactive group) is the same.このRESULTSからDIF-1のファーマコフォアを同定した.また、Compound データベースChEMBLに contains about 1.9 million low-molecular compounds and similarity of DIF-1 structural analogues Calculate することでDIF-1およびActive group にsimilarし, かつInactive group にsimilar しないlow molecular compound を同定した. The quality information of the low-molecular compound's target substance is the plural form of DIF-1, and the target substance's quality candidate is estimated.