肝内胆管癌に対するPI3K阻害薬及びWee1阻害薬の臨床応用に係る基盤研究

PI3K抑制剂和Wee1抑制剂治疗肝内胆管癌的临床应用基础研究

• 批准号: 21K16004
• 负责人: 金子 卓
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16004/
• 关键词: 肝内胆管癌; PIK3CA; PTEN; TP53; マウスモデル; オルガノイド; 分子標的薬; 阻害薬; PI3K経路; Precision medicine

肝内胆管癌は未だ予後不良な難治癌であるの一つである.これまでに肝内胆管癌に対する大規模なゲノム解析が実施され，新規治療標的分子の同定が進められ てきた.その変異パターンは大腸癌や膵癌などに比較すると複雑だが，その中でもPTEN, PIK3CA, PIK3R1, AKT, LKB1等の，PI3K経路の亢進を導く遺伝子の変異 や増幅を認めるケースは相当数(11.8- 22.2%程度)存在することが報告されている.またTP53は，かつてより癌抑制遺伝子の一つとして広く知らてきたが，肝内胆管癌においても最多変異遺伝子として報告されている.TP53を標的とした薬剤開発は困難を極めてきたが，最近，Tp53欠損腫瘍に対するWee1阻害薬 (Adavosertib)の有用性が報告されている.本研究課題では，新規に創出したPI3K経路亢進・Tp53欠損型肝内胆管癌マウスモデルを用いて，その分子病態を明らかにするとともに，PI3K阻害薬及びWee1阻害薬の臨床応用に向けた基盤研究の実施を目的とした.2022年度，主に申請者らが新規に創出したPik3ca H1047R変異 + Tp53欠損，及びPten欠損 + Tp53欠損の2系統のPI3K亢進型肝内胆管癌マウスモデル由来三次元オルガノイド細胞株を用いた検討を行なった，いずれの系統も免疫不全マウスへの皮下移植が可能であることを確認するとともに，濃度依存的なPI3K阻害薬による増殖抑制効果を確認した．また，正常胆管由来三次元オルガノイド細胞株と比較した網羅的RNAseq解析の結果，2系統で共通して発現上昇・低下を認める遺伝子群を同定した．現在，その責任性の有無について，詳細の検討を行なっている．また，前年度より実施しているヒト肝内胆管癌培養細胞株における薬剤投与実験，他系統の胆管細胞にCre活性を有するマウスでの交配実験は継続して実施・検討している．

Intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) is difficult to treat. The large-scale analysis of intrahepatic cholangiocarcinoma is carried out, and the identification of new therapeutic target molecules is improved. In addition, PTEN, PIK3CA, PIK3R1, AKT, LKB1, etc., and PI3K pathway hyperactivity induced by the increase in the amplitude of the differential gene were identified as the corresponding number (11.8- 22.2%). TP53 has been reported to be the most common cancer suppressor gene in intrahepatic cholangiocarcinoma. TP53 has been reported to be extremely difficult to develop. Recently, TP53 has been reported to be useful in preventing cancer. This research project aims to establish new regulations for PI3K pathway hyperactivity, Tp53 deficiency type intrahepatic cholangiocarcinoma, and to clarify the molecular pathology of PI3K pathway hyperactivity and Tp53 deficiency type intrahepatic cholangiocarcinoma. In 2022, the main applicant proposed new regulations for PI3CA H1047R deficiency + Tp53 deficiency. 2 systems of PI3K hyperactive intrahepatic cholangiocarcinoma with Pten deficiency + Tp53 deficiency were identified as a possible mechanism for proliferation inhibition by three dimensional cell lines. The results of RNAseq analysis of normal bile duct origin in three dimensions show that the common occurrence of two systems is increasing and decreasing. Now, there is no responsibility for the investigation, detailed investigation and implementation. In the past year, the administration of Cre activity in cultured intrahepatic cholangiocarcinoma cell lines has been investigated.

项目成果

化学療法施行例における悪性肝門部胆管閉塞に対するInside stentの治療成績．

化疗患者恶性肝门部胆管梗阻内置支架的治疗效果。

• 发表时间: 2021
• 作者: 高橋賢治;大森優子;小野裕介;古川 徹;水上裕輔;戸塚雄一朗，杉森一哉，前田愼，湯川達，土屋洋省，杉森慎，西村正基，小宮山哲史，三輪治生，金子卓，沼田和司
• 通讯作者: 戸塚雄一朗，杉森一哉，前田愼，湯川達，土屋洋省，杉森慎，西村正基，小宮山哲史，三輪治生，金子卓，沼田和司

高分化型膵神経内分泌腫瘍(膵NET)の経過観察例の実態．

高分化胰腺神经内分泌肿瘤（胰腺NET）随访病例的实际状况。

• 发表时间: 2021
• 作者: Yokokawa Hiroshi;Shinohara Midori;Teraoka Yuji;Imamura Michio;Nakamura Noriko;Watanabe Noriyuki;Date Tomoko;Aizaki Hideki;Iwamura Tomokatsu;Narumi Hideki;Chayama Kazuaki;Wakita Takaji;金子卓，土屋洋省，杉森慎，西村正基，戸塚雄一朗，三輪治生，杉森一哉，沼田和司，前田愼
• 通讯作者: 金子卓，土屋洋省，杉森慎，西村正基，戸塚雄一朗，三輪治生，杉森一哉，沼田和司，前田愼

術前化学療法の際に最適な胆道ドレナージとは？

术前化疗期间最佳胆道引流是什么？

• 发表时间: 2022
• 作者: Haruo Miwa;Kaszuya Sugimori;Yuto Matsuoka;Kazuki Endo;Masaki Nishimura;Yuichiro Tozuka;Takashi Kaneko;Shin Maeda;金子卓，杉森一哉，加藤由子，角田翔太郎，松岡裕人，遠藤和樹，土屋洋省，杉森慎，西村正基，戸塚雄一朗，小宮山哲史，三輪治生，菊地祐太郎，熊本宜文，武田和永，沼田和司，前田愼;金子卓
• 通讯作者: 金子卓

Salvage technique for endoscopic stent removal using a thin-tipped balloon catheter during endoscopic ultrasound-guided hepaticoduodenostomy.

内镜超声引导肝十二指肠吻合术中使用细尖球囊导管进行内镜支架取出的抢救技术。

• DOI: 10.1055/a-1694-3617
• 发表时间: 2021
• 期刊: Endoscopy
• 影响因子: 9.3
• 作者: Tomohiro Ishii;Takashi Kaneko;Yuichi Suzuki;Masaki Nishimura;Kazuya Sugimori;Ichiro Kawana;Shin Maeda
• 通讯作者: Shin Maeda

US-HGSのガイドワイヤー操作法におけるLoop techniqueの有用性．

循环技术在 US-HGS 导丝操作方法中的有用性。

• 发表时间: 2022
• 作者: Haruo Miwa;Kaszuya Sugimori;Yuto Matsuoka;Kazuki Endo;Masaki Nishimura;Yuichiro Tozuka;Takashi Kaneko;Shin Maeda;金子卓，杉森一哉，加藤由子，角田翔太郎，松岡裕人，遠藤和樹，土屋洋省，杉森慎，西村正基，戸塚雄一朗，小宮山哲史，三輪治生，菊地祐太郎，熊本宜文，武田和永，沼田和司，前田愼;金子卓;土屋 洋省，杉森 一哉，松岡 裕人，遠藤 和樹，杉森 慎，西村 正基，戸塚 雄一朗，小宮山 哲史，三輪 治生，金子 卓，菊地 祐太郎，熊本 宜文，武田 和永，沼田 和司，國崎 主税，前田 愼;松岡 裕人，杉森 一哉，遠藤 和樹，土屋 洋省，杉森 慎，西村 正基，戸塚 雄一朗，小宮山 哲史，三輪 治夫，金子 卓，沼田 和司，前田 愼;杉森 慎，前田 愼，澤田 敦史，平澤 欣吾，三輪 治生，金子 卓，野崎 昭人，杉森 一哉，沼田 和司，稲山 嘉明，國崎 主税;三輪 治生，杉森 一哉，松岡 裕人，遠藤 和樹，土屋 洋省，西村 正基，戸塚 雄一朗，金子 卓，沼田 和司，前田 愼
• 通讯作者: 三輪 治生，杉森 一哉，松岡 裕人，遠藤 和樹，土屋 洋省，西村 正基，戸塚 雄一朗，金子 卓，沼田 和司，前田 愼