Rap1不活化制御による制御性T細胞の動態調節とその破綻による腸炎病態への影響

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低分子量G蛋白質Rap1は細胞極性やインテグリン接着性調節する制御分子であり、生体内においてGTP交換因子(ＧEF)とGTPase活性化タンパク(GAP)のバランスにより調整されている。我々は、リンパ球におけるRapGapとして知られるSIPA1、RASA3を二重欠損させたT細胞を用いて生体内における機能解析を行った。RASA3;SIPA1二重欠損マウスのphenotype解析では、末梢血およびリンパ組織においてT細胞の低下を認め、特に末梢血での低下は顕著であった。RASA3;SIPA1二重欠損T細胞を用いたshort homing assay(AT1h)においてもリンパ組織へのホーミング異常が確認された。しかし、HEVへの接着、通過して実質に移動する過程への影響を検討したvery short homing assay（AT18分）ではホーミングに異常は確認されなかった。そこで、ケモカイン非存在下でもインテグリンが恒常的に活性化するRASA3;SIPA1二重欠損T細胞の性質から非リンパ組織に捕捉されている可能性を検討したところ、ICAM1が高発現している肺で主に捕捉されていることが分かった。そして肺への捕捉は抗LFA-1抗体による処理により阻害され、インテグリン活性化因子であるTalin1をさらに欠損させたT細胞においても肺での捕捉は阻害された。さらに、リンパ節におけるegressの効率を測定するとegressが顕著に低下していることが分かり、非リンパ組織での捕捉とこれらの二重異常により、末梢血での顕著な細胞数の低下につながることを明らかにした。さらにリンパ節におけるegressが低下している原因として、一度輸出リンパ管内に入ったT細胞が再度実質内に戻るというreverse migrationが起きていることを証明した。