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IDH変異陽性肝内胆管癌における特異的分子基盤の解明

阐明IDH突变阳性肝内胆管癌的具体分子基础

基本信息

批准号：
21K16012
负责人：
藤原弘明
金额：
$ 2.91万
依托单位：
The Institute for Adult Diseases Asahi Life Foundation
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16012/
关键词：
胆管癌代謝エピゲノム

项目摘要

肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma: ICC）の約20%に同定されるIDH1/2遺伝子変異は、その特有の酵素活性を介して細胞の代謝及びエピゲノム制御に影響する。代表者藤原は先行研究として、IDH1変異が正常肝内胆管細胞へ解糖系亢進を誘導する（SciRep. 2019 Dec 11;9(1):18859.）ことを見出し報告した。解糖系亢進は癌の重要な代謝特性であり、この知見はIDH1変異の有するドライバー変異としての機能の一端を表していると考えられたが、単独では腫瘍形成能の獲得に至らず、最終的な発癌に至るまでの分子機構は未だ明らかでない。そこで本研究では、先行研究で確立したマウス肝内胆管上皮細胞の培養系に、IDH変異の他、ヒトICCで報告のある遺伝子異常を段階的に導入して、その影響をin vitro/in vivo両面から解析し、その生物学的意義について検討する。前年度の検討で樹立したヌードマウス皮下へのオルガノイド移植モデルにおいて、変異IDH1陽性ICCで報告のある複数の遺伝子異常を組み合わせて導入した肝内胆管オルガノイドは、70％以上の高い形成率で皮下腫瘍を形成し、正常胆管上皮から異型上皮組織、更には胆管癌に至るまでの過程をin vivo で再現した。変異IDH1を導入した株（Ｍ）由来の皮下腫瘍は、野生型IDH1を導入した株（Ｗ）由来の皮下腫瘍と比較してその組織学的悪性度が高く、かつ変異IDH1阻害剤の投与によりその悪性度の亢進は解除された。in vitroにおいては、Ｍ株はＷ株と比較して増殖や生存上のadvantageは無いため、両者由来の皮下腫瘍の組織像の違いは、上皮間質相互作用にあるのではないかと考えられた。

Approximately 20% of intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) is characterized by IDH1/2 gene variation and specific enzyme activity that mediate cellular metabolism and control. Representative Fujiwara Fujiwara has previously studied the induction of hyperregulation of glucose metabolism in normal intrahepatic bile duct cells (SciRep. 2019 Dec 11;9(1):18859.）See you later. The understanding of the important metabolic properties of glycometabolism is that the molecular mechanisms involved in the acquisition of tumor-forming energy and the eventual development of cancer are unknown. This study was conducted to establish a culture system for intrahepatic bile duct epithelial cells, to identify differences in IDH, to investigate the effects of different stages of gene abnormalities reported by ICC in vitro/in vivo, and to analyze their biological significance. In the previous year, the study found that there were multiple genetic abnormalities reported in the subcutaneous tissue transplantation, including IDH1-positive ICC, and a high rate of subcutaneous tumor formation, normal bile duct epithelium, atypical epithelial tissue, and cholangiocarcinoma. In comparison with wild-type IDH1 introduced plants (W), the histological properties of the derived subcutaneous lesions were higher and higher when different IDH1 inhibitors were administered to different plants (M). In vitro, M strains are compared with W strains. In vitro, M strains are compared with W strains.

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Mutant IDH1 creates the tumorigenic precondition in biliary cells through PFKP-induced aerobic glycolysis and AMPK activation

突变IDH1通过PFKP诱导的有氧糖酵解和AMPK激活在胆管细胞中创造致瘤先决条件

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hiroaki Fujiwara;Keisuke Tateishi;Hiroyuki Kato;Takuma Nakatsuka;Keisuke Yamamoto;Yotaro Kudo; Kiyoshi Hasegawa;Tomoyoshi Soga;Kazuhiko Koike and Mitsuhiro Fujishiro
通讯作者：
Kazuhiko Koike and Mitsuhiro Fujishiro

患者由来オルガノイドを用いた胆道癌診断における5-アミノレブリン酸の有用性の検討

使用患者来源的类器官检查 5-氨基乙酰丙酸在胆道癌诊断中的有用性

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
藤原弘明;高原楠昊;小池和彦
通讯作者：
小池和彦

Mutant IDH1 activates glycolysis in biliary epithelial cells through PFKP upregulation

突变 IDH1 通过上调 PFKP 激活胆道上皮细胞的糖酵解

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hiroaki Fujiwara;Keisuke Tateishi;Tomoyoshi Soga;Kazuhiko Koike and Mitsuhiro Fujishiro
通讯作者：
Kazuhiko Koike and Mitsuhiro Fujishiro

Mutant IDH1 creates the tumorigenic precondition in biliary cells through PFKP-induced aerobic glycolysis and AMPK activationMutant IDH1 creates the tumorigenic precondition in biliary cells through PFKP-induced aerobic glycolysis and AMPK activationMutan

突变体 IDH1 通过 PFKP 诱导的有氧糖酵解和 AMPK 激活在胆管细胞中创造致瘤先决条件突变体 IDH1 通过 PFKP 诱导的有氧糖酵解和 AMPK 激活在胆管细胞中创造致瘤先决条件Mutan

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hiroaki Fujiwara;Keisuke Tateishi;Hiroyuki Kato;Takuma Nakatsuka;Keisuke Yamamoto;Yotaro Kudo; Kiyoshi Hasegawa;Tomoyoshi Soga;Kazuhiko Koike and Mitsuhiro Fujishiro
通讯作者：
Kazuhiko Koike and Mitsuhiro Fujishiro

胆管癌における5-アミノレブリン酸を利用した光線力学的診断法の応用可能性

5-氨基乙酰丙酸光动力诊断法应用于胆管癌的可能性