IDH変異陽性肝内胆管癌における特異的分子基盤の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma: ICC）の約20%に同定されるIDH1/2遺伝子変異は、その特有の酵素活性を介して細胞の代謝及びエピゲノム制御に影響する。代表者藤原は先行研究として、IDH1変異が正常肝内胆管細胞へ解糖系亢進を誘導する（SciRep. 2019 Dec 11;9(1):18859.）ことを見出し報告した。解糖系亢進は癌の重要な代謝特性であり、この知見はIDH1変異の有するドライバー変異としての機能の一端を表していると考えられたが、単独では腫瘍形成能の獲得に至らず、最終的な発癌に至るまでの分子機構は未だ明らかでない。そこで本研究では、先行研究で確立したマウス肝内胆管上皮細胞の培養系に、IDH変異の他、ヒトICCで報告のある遺伝子異常を段階的に導入して、その影響をin vitro/in vivo両面から解析し、その生物学的意義について検討する。前年度の検討で樹立したヌードマウス皮下へのオルガノイド移植モデルにおいて、変異IDH1陽性ICCで報告のある複数の遺伝子異常を組み合わせて導入した肝内胆管オルガノイドは、70％以上の高い形成率で皮下腫瘍を形成し、正常胆管上皮から異型上皮組織、更には胆管癌に至るまでの過程をin vivo で再現した。変異IDH1を導入した株（Ｍ）由来の皮下腫瘍は、野生型IDH1を導入した株（Ｗ）由来の皮下腫瘍と比較してその組織学的悪性度が高く、かつ変異IDH1阻害剤の投与によりその悪性度の亢進は解除された。in vitroにおいては、Ｍ株はＷ株と比較して増殖や生存上のadvantageは無いため、両者由来の皮下腫瘍の組織像の違いは、上皮間質相互作用にあるのではないかと考えられた。