幹細胞由来肝類洞内皮細胞の作製と肝線維化治療への応用

干细胞源性肝窦内皮细胞的制备及其在肝纤维化治疗中的应用

基本信息

  • 批准号:
    21K16008
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.91万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2021-04-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

本研究は、幹細胞から肝類洞内皮細胞(liver sinusoidal endothelial cell; LSEC)を作製する技術の開発と肝線維化治療法の開発を目的としている。本年度は、(1)ヒト人工多能性幹細胞(iPS細胞)からLSECへの分化誘導法の改良と(2)LSECが障害を受けることによる肝線維化進展のメカニズムの解明を目的とした検討を実施した。(1)既存の分化誘導法の分化誘導効率の低さを解決する目的でヒトiPS細胞からLSEC前駆細胞への分化誘導法の改良を実施した。分化誘導に用いるサイトカイン・化合物の濃度や組み合わせ、作用期間などの条件を検討した結果、CD31/CD34共陽性細胞への分化誘導効率が向上した。さらに、これらの細胞をLSECへと分化誘導した結果、LSECマーカーであるCD32b陽性細胞が認められた。また、LSECの機能である血液凝固第VIII因子の分泌能もin vitroで確認された。以上から、より効率的なヒトiPS細胞からLSEC前駆細胞への分化誘導と機能的なLSECの作製が可能となった。(2)LSECが障害を受けることによる肝線維化進展のメカニズムの解明を目的として、LSECが障害を受けた際に発現が上昇する因子の中に、肝線維化病態に重要な肝星細胞の活性化に関与する因子があると仮説を立て、検証を実施した。肝星細胞を活性化する因子として既知のTGF-b1をポジティブコントロールとし、ヒト肝星細胞株であるLX2細胞を用いて評価を実施した。その結果、TGF-b1と同様に肝星細胞活性化マーカーであるACTA2(actin alpha 2, smooth muscle)の遺伝子発現を増加させる因子を同定した。この結果から、LSECの障害が肝線維化を促進するメカニズムの一つに肝星細胞を活性化させる作用を持つ因子の発現上昇が示唆された。
This study aims to develop technologies for the production of stem cells and liver sinusoidal endothelial cells (LSEC) and to develop liver maintenance therapies. This year,(1) the improvement of differentiation induction method for artificial pluripotent stem cells (iPS cells) and (2) the improvement of liver maintenance progress due to LSEC inhibition were discussed. (1)In order to solve the problem of low differentiation induction efficiency of existing differentiation induction methods, an improved differentiation induction method for iPS cells was implemented. The differentiation induction efficiency of CD31/CD34 co-positive cells was increased according to the concentration and duration of the compound. LSEC differentiation results, CD32 positive cells The function of LSEC is confirmed by the secretion of factor VIII in vitro. The function of differentiation induction of iPS cells before LSEC is possible. (2)LSEC impairment is the most important factor in the development of hepatic stellate cell activation. Hepatostellate cell activation factors are known to be present in LX2 cells. The results showed that TGF-b1 and ACTA2 (actin alpha 2, smooth muscle) gene expression increased in the same way. The results showed that LSEC was harmful to liver maintenance, which was promoted by the activation of hepatic stellate cells.

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
間葉系幹細胞から肝類洞内皮細胞への分化誘導技術開発
间充质干细胞向肝窦内皮细胞分化诱导技术的开发
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    三谷 成二;小野寺 悠;古川(細田) 千裕;嶋 緑倫;辰巳 公平
  • 通讯作者:
    辰巳 公平
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  • 影响因子:
    0
  • 作者:
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  • 通讯作者:
    水口 裕之

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